李爽

副主任醫(yī)師

遼寧省腫瘤醫(yī)院乳腺外科 副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)碩士研究生
中華醫(yī)學(xué)會乳腺腫瘤青年學(xué)組委員
遼寧省細胞生物學(xué)學(xué)會乳腺腫瘤精準治療與臨床科研委員會委員
中國初級衛(wèi)生保健基金會智慧與健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展公益基金專家委員會——乳腺癌疾病分會委員
曾在國內(nèi)外期刊發(fā)表多篇學(xué)術(shù)論文
參與多項國家及省部級課題

《新見》是由中華醫(yī)學(xué)會腫瘤分會乳腺腫瘤學(xué)組組織的國際會議期刊文獻解讀與點評。

21基因復(fù)發(fā)評分（RS）可為HR( )、HER2(-)早期乳腺癌是否發(fā)生遠處復(fù)發(fā)提供預(yù)后信息，且與臨床病理特征無關(guān);同時高RS評分還可預(yù)測化療獲益。高RS評分預(yù)測化療獲益最早在B20研究中得到證實，該研究中651例HR( )、LN(-)BC隨機接受他莫昔芬或化療聯(lián)合他莫昔芬治療，不考慮ERBB2 RNA表達時高RS評分定義為31～100（n = 651），或ERBB2 RNA低表達時定義為26～100（n = 569），共122例（21%）患者為高RS評分，其中單獨他莫昔芬治療患者的10年DFS為62%，化療聯(lián)合他莫昔芬為88%，表明高RS評分不僅對遠處復(fù)發(fā)有預(yù)測作用，而且對化療獲益也有預(yù)測作用。B14研究也證實，高RS評分患者單獨內(nèi)分泌治療的DFS與之相似，為70%。

對HR( )、HER2(-)、LN(-)BC的多中心隨機臨床研究TAILORx 的數(shù)據(jù)進行二次分析，共納入1389例26～100的高RS評分患者，這些患者前瞻性的接受了內(nèi)分泌治療聯(lián)合輔助化療。分析于2019年5月12日進行，輔助化療方案由治療醫(yī)師選擇。

TAILORx 研究中共9719例符合要求患者，平均年齡56歲（23～75歲），1389 例（14%）的RS評分為26～100。

1389例中，598例（42%）為26～30，791例（58%）為31～100（表1）。最常用的化療方案包括多西他賽/環(huán)磷酰胺589例（42%），蒽環(huán)無紫杉類化療334例（24%），蒽環(huán)和紫杉類化療244例（18%），環(huán)磷酰胺/甲氨蝶呤/氟脲嘧啶化療52例（4%），其他方案化療81例（6%），未化療89例（6%）。

對于26～100的高RS評分患者，5年乳腺癌無遠處復(fù)發(fā)率93.0%，無遠處和局部復(fù)發(fā)率91.0%，無侵襲性疾病生存率(IDFS)為87.6%，總生存率95.9%（表2，圖1）。

表1  ITT人群中按照化療方案分層的復(fù)發(fā)評分26 ~ 100的化療隊列中患者特征

表1 （續(xù)）

表2 對ITT人群中復(fù)發(fā)評分26 ~ 100的患者按照輔助化療方案分層的5年臨床結(jié)果的Kaplan-Meier分析

      圖1 無遠處乳腺癌復(fù)發(fā)和無侵襲性生存Kaplan-Meier曲線分析

本次分析中包括了1389例HR( )、HER2(-)、LN(-)BC,21基因RS高評分26～100、擬進行輔助化療的患者，5年和9年無遠處復(fù)發(fā)率分別為93.0%和86.8%，與NSABP B20研究中采用甲氨蝶呤 氟脲嘧啶±環(huán)磷酰胺治療患者（10年為88%）的結(jié)果高度一致，明顯優(yōu)于B20（10年62%）和B14研究（10年為70%）中單獨他莫昔芬治療患者。TAILORx研究中RS為0～10和11～25患者單獨內(nèi)分泌治療結(jié)果也與B20研究相似，因此TAILORx研究按照B20研究結(jié)果進行設(shè)計具有合理性。此外，TAILORx研究中RS評分為26～100這群患者，如果單獨接受內(nèi)分泌治療，按照B20研究中HER2陰性、接受化療治療患者的結(jié)果進行估算的5年和9年的無遠處復(fù)發(fā)率分別為78.8%和65.4%，因此支持化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療結(jié)果優(yōu)于單獨內(nèi)分泌治療。

另一研究終點IDFS包括局部區(qū)域復(fù)發(fā)、對側(cè)乳腺癌、其他繼發(fā)性癌癥和其他原因所致死亡，預(yù)估5年和9年IDFS率分別為87.6%和75.7%。與遠處復(fù)發(fā)率結(jié)果綜合分析顯示，大約一半事件是非遠處復(fù)發(fā)事件。局部治療后的遠處復(fù)發(fā)率反應(yīng)了復(fù)發(fā)風險、輔助內(nèi)分泌治療獲益、輔助化療獲益，后者對非復(fù)發(fā)事件如對側(cè)乳腺癌和繼發(fā)性腫瘤沒有太大影響。26～100的高RS評分不僅對單獨內(nèi)分泌治療患者10年的遠處復(fù)發(fā)率30%有很好的預(yù)測作用，同時對化療減少遠處復(fù)發(fā)風險有更好的預(yù)測作用。這項分析結(jié)論進一步支持使用21基因RS評分可指導(dǎo)HR( )、HER2(-)、LN(-)BC患者是否選擇化療。

TAILORx研究是一項大型多中心、隨機對照Ⅲ期臨床研究，其目的為對比單純內(nèi)分泌治療與內(nèi)分泌治療聯(lián)合化療在HR 、HER2-、LN(-)且21基因檢測為中度復(fù)發(fā)風險的早期乳腺癌患者術(shù)后治療中療效。該研究入組了10273例患者，分配至4個治療組，RS ≤ 10分的患者只接受內(nèi)分泌治療（A組）；RS ≥ 26分的患者接受化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療（D組）；RS為11 ~ 25分的中等風險患者隨機分配接受單獨內(nèi)分泌治療（B組）或化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療（C組）。主要研究終點在中等風險人群中為無浸潤性疾病生存率（IDFS），在低風險人群中為無遠處轉(zhuǎn)移間期（DRFI）。前者的事件包括遠處轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)、對側(cè)乳腺癌、其他浸潤性第二原發(fā)腫瘤及無復(fù)發(fā)死亡等情況；后者僅包括遠處轉(zhuǎn)移。研究采用非劣效設(shè)計，非劣效界值預(yù)設(shè)為1.322。最終，該研究達到非劣效性主要研究終點，在意向性人群（ITT）中單純內(nèi)分泌治療組的無浸潤性疾病復(fù)發(fā)生存（IDFS）不劣于化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療組（風險比 1.08, 95% CI 0.94, 1.24, P = 0.26）。盡管研究得出了非劣效結(jié)論，但仍有些問題是值得思考的。

首先，基于TAILORx研究的總體結(jié)果：RS中危（RS 11~25）可能不需要接受術(shù)后輔助化療，但是亞組分析提示仍有約35%的中?；颊撸≧S 16 ~ 25且年齡≤50歲）可能從輔助化療中獲益。然而，該獲益是否由化療造成還是因化療所致的更年期內(nèi)分泌抑制造成是未知的。且在此研究中，大部分≤50歲的患者接受的是他莫昔芬單藥治療，若該部分人群接受卵巢功能抑制劑 他莫昔芬/芳香化酶抑制劑治療而非化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療，是否會取得同樣的臨床獲益并未所知;基于目前強大的循證證據(jù)SOFT/TEXT研究，無疑卵巢功能抑制劑 他莫昔芬/芳香化酶抑制劑更勝一籌。其次，目前國內(nèi)早期乳腺癌的比例遠遠低于歐美國家,各個中心的比例差別也較大，中晚期乳腺癌的比例還是占大多數(shù)，尤其是絕經(jīng)前乳腺癌患者比例高，化療還是治療乳腺癌的主要手段。最后，目前我國21基因檢測標準化的問題還沒有得到解決，其檢測方法也與國外存在差別，RS分布的一致性并未得以認證；同時也缺少中國人在此方面的RCT研究的數(shù)據(jù)。因此，在國內(nèi)還應(yīng)以臨床病理學(xué)指標為依據(jù)制定患者輔助治療方案,對于低危的LuminalA型可以選擇單純內(nèi)分泌治療；對于低危LuminalB(ki67 20% ~ 40%) HER2(-)型可以結(jié)合21基因檢測選擇單純內(nèi)分泌治療還是內(nèi)分泌聯(lián)合化療。

在2019的ASCO大會上報告了TAILORx研究二次分析的結(jié)果，并于6月20日發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，研究進一步分析了臨床風險分層能否預(yù)測患者接受輔助化療的獲益，將RS評分與腫瘤大小及組織學(xué)分級相結(jié)合可以進一步補充患者的預(yù)后信息，但并不能預(yù)測化療獲益。在RS 11 ~ 25 分患者中，是否使用化療在臨床高危組和低危組中無明顯差異，在年齡41 ~ 50歲且RS 16 ~ 25分的絕經(jīng)前患者中，化療獲益最為明顯。研究中RS評分26 ~ 100患者的臨床數(shù)據(jù)進一步分析顯示:高RS評分患者獲益于輔助內(nèi)分泌治療聯(lián)合化療。在ITT人群無復(fù)發(fā)生存率的分析中顯示：按化療方案分層,除CMF方案外的其他化療方案的5年無遠處復(fù)發(fā)生存率為92.3% (SE, 1.6%)到95.5% (SE, 2.5%);CMF方案的5年無遠處復(fù)發(fā)生存率為88.5%  (SE, 4.8%);未接受化療與接受化療患者的5年無遠處復(fù)發(fā)生存率相似，但5年IDFS率較低(79.7%);接受化療者5年IDFS率從84.0%  (SE, 5.6%)至91.3% (SE, 3.4%)不等;COX回歸模型也比較了調(diào)整因素后化療組與無化療組，結(jié)果顯示RS評分26 ~ 100的患者，未接受化療者預(yù)后較差。因此，該研究進一步為21基因指導(dǎo)HR /HER2-/LN(-)、尤其RS評分為26 ~ 100乳腺癌患者獲益于輔助內(nèi)分泌治療聯(lián)合化療。

但是本研究還有一些不足及思考：第一，由于研究中高?；颊弑旧砣藬?shù)并不很多，經(jīng)過各個方案分層后，每組人數(shù)更少，組間比較的統(tǒng)計學(xué)效率不夠充分。咋眼一看，似乎各種化療方案之間的生存差異并不大，但若增加樣本量，結(jié)果可能會發(fā)生明顯變化。本研究沒有能力也缺乏信度來說明哪種化療方案更好，也不能做出化療與不化療結(jié)果相似的推測。第二，由于26 ~ 100分患者基本都接受化療，而且方案大多是標準輔助化療，因此在強化或延長治療方面，未能給出更多信息。我們通過CREATE-X和KATHERINE研究知道，對于腫瘤負荷比較重的，延長治療可能比標準療程更好。由此對于那些特別高危的，當前的輔助方案可能是不夠的，我們需要探索更加有效的強化方案。

關(guān)于基因檢測指導(dǎo)乳腺癌個體化治療，除了目前的21基因復(fù)發(fā)風險評分外，還有70基因復(fù)發(fā)風險評分（MammaPrint）和50基因復(fù)發(fā)風險評分（PAM50）等。而TAILORx的后續(xù)RxPONDER研究也正在進行中，此研究將進一步探討HR /HER-2(-)/LN( )1-3枚及RS ≤ 25分的患者是單純內(nèi)分泌治療還是在內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上聯(lián)合化療，結(jié)果同樣值得期待。我國乳腺癌患者發(fā)病年齡,臨床病理分期,醫(yī)療保險狀況與歐美國家不同，大部分為絕經(jīng)前、中晚期的患者，在臨床實踐中更應(yīng)該針對患者的個體化情況、臨床病理因素,選擇合理的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移預(yù)測模型，以期達到精準化的治療;同時,規(guī)范同質(zhì)化的21基因檢測，開展我們國內(nèi)自己的隨機臨床研究更是迫在眉睫，國內(nèi)精準治療之路還是任重而道遠。