2018年1月30日，英國著名雜志《柳葉刀》(The Lancet)在線發(fā)表了全球癌癥生存趨勢分析的研究結果，該研究對2000年到2014年全球71個國家3750萬患者中18種癌癥的生存趨勢進行了分析（圖1）^[1]。研究分析的18種癌癥中乳腺癌的五年生存率為83.2%，位居首位。在這一點上，與其他癌癥相比，乳腺癌患者無疑是幸運的，因為大部分患者還有較長時間和機會接受治療并有治愈的希望。

圖1. 18種癌癥患者的生存趨勢分析

與大部分腫瘤一樣，乳腺癌也具有易轉移、復發(fā)的特點。臨床上，激素受體陽性（HR+）/人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）/淋巴結陰性（AN-）的患者占到所有乳腺癌患者的一半以上。對于這類早期患者，臨床上一般首選手術治療聯(lián)合術后長期輔助治療，術后輔助治療方案的選擇對于預防乳腺癌的復發(fā)轉移至關重要，術后輔助化療可以降低乳腺癌的復發(fā)風險，降低乳腺癌的死亡率，但是大部分乳腺癌患者卻接受著不必要的化療。說到這，我們就不得不提到已被廣泛應用于乳腺癌10年內復發(fā)風險評估的21基因檢測了。

多年前的[NSABP]B-14研究和[NSABP]B-20研究證實，AN-/HR+乳腺癌患者能從內分泌治療和化療中獲益，但單用他莫昔芬治療后的10年復發(fā)風險僅約15%，若對所有患者進行輔助化療，遠期療效來看至少有85%的患者是被過度治療的。所以病人選擇什么樣的治療，特別是早期乳腺癌是否需要輔助化療的疑問迫切需要得到解決。

2004年Paik等人根據(jù)已發(fā)表的文獻、基因數(shù)據(jù)庫和已有實驗結果挑選出了250個候選基因，利用RT-PCR技術，檢測了B-14和B-20研究在內的臨床試驗共477個乳腺癌病例的石蠟組織標本的基因表達水平，通過分析復發(fā)率與250個基因表達水平的相關性，最終確定了21個與遠處復發(fā)相關的基因，包含5個細胞增殖相關的基因、2個細胞侵襲相關基因、4個雌激素相關基因、2個HER2相關基因、3個獨立的基因以及5個內參基因（圖2）。

圖2. 乳腺癌21基因檢測

Paik等利用RT-PCR對組織蠟塊樣本進行21個基因表達水平的檢測，得到Ct值，將Ct值進行計算轉換得到0-100的復發(fā)評分（Recurrence Score，RS），該數(shù)值越低，預示乳腺癌復發(fā)的風險也就越小，同時提示患者越不容易從化療中獲益；進一步應用統(tǒng)計學方法根據(jù)RS評分將患者分成低復發(fā)風險組（RS<18）、中復發(fā)風險組（18≤RS<30）以及高復發(fā)風險組（RS≥31。根據(jù)復發(fā)評分，預測乳腺癌復發(fā)風險指數(shù)以及接受化療的效益評估見下表。該檢測適用于HR+/HER2-/AN-的早期浸潤性乳腺癌患者（BINV）。

表1.評分等級

針對21基因檢測的研究一直沒有停止，2015年9月一項前瞻性研究證實了21基因檢測在早期乳腺癌患者術后輔助治療方案選擇中的價值，研究結果發(fā)表于頂級醫(yī)學期刊新英格蘭醫(yī)學雜志(NEJM)。

為了避免入組患者可能的治療不足，該研究將RS評分等級區(qū)間調整為（RS≤10；11≤RS≤25；RS≥26）[2]。，該研究結果表明，在這部分患者中，如果RS較低（0-10分），可以僅采用內分泌治療，如果RS較高（≥26），則需采取內分泌聯(lián)合化療，而對于占比超過60%（67.3%），RS在11-25分之間的中復發(fā)風險患者則沒有明確推薦方案。

2018年ASCO上公布的三期臨床試驗TAILORx最新研究結果也許可以為中復發(fā)風險組人群化療選擇提供更加明確的指導。

TAILORx研究是一項對比單純內分泌治療與內分泌治療聯(lián)合化療在HR+ /HER2- / AN-且21基因檢測為中復發(fā)風險的早期乳腺癌患者術后輔助治療療效的大型多中心、隨機對照臨床研究[3]。

該項研究的主要研究終點為無侵襲性疾病進展生存期（iDFS），次要終點包括對側乳腺的第二原發(fā)癌和任何原因導致的死亡。從2006年4月7日至2010年10月6日，研究最終入組10,253名患者，其中RS評分在11-25分者為6711（65.5%），經過7.5年的隨訪，研究達到了預定的主要終點。

研究者發(fā)現(xiàn)，不同年齡階段（≤50，51-65，≥65歲）對化療療效存在顯著影響(iDFS：p=0.03；RFI：p=0.02)。除此之外研究人員還發(fā)現(xiàn)，無論患者年齡或其他臨床因素如何，RS低于10分的女性復發(fā)率都非常低；另一方面，RS評分≥26的患者即使接受了內分泌治療聯(lián)合化療的治療方案，復發(fā)率仍高達13%，說明這些患者需要更為有效的治療方案。

圖3. TAILORx研究結果

總結該研究的結果，研究者做出大膽推測，滿足以下條件的患者可能化療無益（見圖3）：

（1）年齡>50歲、復發(fā)評分為0-25分的HR+ /HER2- / AN-乳腺癌患者。約占該年齡組乳腺癌患者85%;

（2）年齡≤50歲、復發(fā)評分為0-15分的HR+ /HER2- / AN-的乳腺癌患者。約占該年齡組乳腺癌患者40%。

2018年10月更新的NCCN臨床實踐指南（2018.V2）版本，參考了TailoRx研究與之前的研究：針對浸潤性乳腺癌，將考慮21基因檢測更改為強烈考慮（Changed 'Consider' to 'Strongly consider 21-gene RT-PCR assay'）：

針對組織學類型為導管癌、小葉癌、混合型癌、化生性癌的浸潤性乳腺癌的pT1、pT2、或者pT3、以及pN0時期：

當腫瘤組織≤0.5 cm時，考慮輔助內分泌治療。

當腫瘤組織>0.5cm時，強烈推薦考慮21-gene檢測：當RS<26時，推薦輔助內分泌治療；當26≤RS≤30時，輔助內分泌治療或者輔助化療后進行內分泌治療；當RS≥31時，推薦輔助內分泌治療+輔助化療。

化療作為臨床上腫瘤治療廣泛應用的方案，在治療腫瘤的同時，其副作用對患者來說無疑是一場噩夢。針對21基因檢測的研究成果在臨床上的推廣，為早期乳腺癌患者提供了更好的治療決策依據(jù)，讓患者免受無益的化療之痛。

元碼基因自2015年開展乳腺癌21基因檢測以來，已經為上千例患者提供檢測服務，為患者接受更佳治療提供了可靠的參考依據(jù)。未來我們也將繼續(xù)秉持質量第一，科技為本的創(chuàng)新精神為每一位用戶服務。如有需要，請聯(lián)系當?shù)劁N售，或撥打400-860-8065客服熱線聯(lián)系我們！

1. Allemani. et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 , 2018. The Lancet

2. Sparano,Joseph A.,et al. N Engl J Med,373.21(2015):2005-2014

3. Sparano JA, Gray RJ, Makower DF,et al. Adjuvant Chemotherapy Guided by a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. N Engl J Med. 2018 Jun 3. PubMed PMID: 29860917