文章摘要：IDH突變是腫瘤早期發(fā)生的現(xiàn)象。目前認(rèn)為IDH突變是低級別膠質(zhì)瘤和繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的重要標(biāo)記物。加拿大多倫多兒童醫(yī)院Sameer Agnihotri博士等在2014年12月的《Neurosurg Focus》上發(fā)表綜述，介紹IDH突變在膠質(zhì)瘤中的生物功能以及在臨床治療和診斷上的意義。

【Ref: Agnihotri S, et al.Neurosurg Focus. 2014Dec;37(6):E13. doi: 10.3171/2014.9.FOCUS14505.】

IDH突變是腫瘤早期發(fā)生的現(xiàn)象。目前認(rèn)為IDH突變是低級別膠質(zhì)瘤和繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的重要標(biāo)記物。加拿大多倫多兒童醫(yī)院SameerAgnihotri博士等在2014年12月的《Neurosurg Focus》上發(fā)表綜述，介紹IDH突變在膠質(zhì)瘤中的生物功能以及在臨床治療和診斷上的意義。

2008年文獻(xiàn)首次報道IDH1突變，而且IDH1突變的膠質(zhì)瘤患者具有較好的預(yù)后。其中精氨酸突變?yōu)榻M氨酸（R132H）是IDH1最常見的類型，約占80%～90%。研究者發(fā)現(xiàn)，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中IDH1突變主要發(fā)生在繼發(fā)性膠母細(xì)胞瘤，原發(fā)性膠母細(xì)胞瘤的IDH1幾乎都是野生型的。

腦腫瘤的代謝和IDH1突變的生物功能

腦腫瘤中最常見的代謝方式是無氧糖酵解，腫瘤細(xì)胞為了獲取更多的能量直接將葡萄糖合成糖酵解中間產(chǎn)物。在膠質(zhì)瘤中，IDH突變可以生成原癌代謝產(chǎn)物2-HG，導(dǎo)致膠質(zhì)瘤超甲基化表型。IDH突變還促使多數(shù)基因啟動子CPG島超甲基化（CIMP）。2-HG競爭性抑制a-KG依賴的雙加氧酶TET以及組蛋白去甲基化酶（圖1）。因此，IDH突變導(dǎo)致的2-HG累積，是腫瘤細(xì)胞表觀遺傳不穩(wěn)定的主要原因。

圖1. IDH突變的功能。

IDH突變在患者預(yù)后和診斷上的意義

最初認(rèn)為IDH突變是膠質(zhì)瘤患者預(yù)后相關(guān)標(biāo)志物的主要原因是發(fā)生突變的膠質(zhì)瘤患者具有較好的生存期。研究發(fā)現(xiàn)，IDH突變的GBM和彌漫性膠質(zhì)瘤患者具有更長的總生存期和無進(jìn)展生存期。

同時，IDH突變發(fā)生在膠質(zhì)瘤早期，早于P53突變和1p19q缺失。IDH突變后再發(fā)生1p19q缺失，腫瘤往往向少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤方向發(fā)展；相反，IDH突變后發(fā)生P53和ATRX突變，腫瘤向彌漫型星型細(xì)胞瘤方向發(fā)展。

IDH突變在膠質(zhì)瘤的臨床檢測和治療中的意義

IDH突變可以作為一種診斷和預(yù)測結(jié)果的分子標(biāo)志物。目前臨床檢測常用的方法有IDH突變sanger測序和R132H抗體IHC染色。磁共振波譜檢測2-HG，可以觀察IDH突變膠質(zhì)瘤患者對治療的反應(yīng)。

在治療方面，Agios公司研制IDH突變抑制劑AGI-5198，該藥物以劑量依賴方式抑制IDH突變的活性。最近AGI-5198治療IDH突變膠質(zhì)瘤Ⅰ期臨床試驗已經(jīng)取得成效。

IDH野生型膠質(zhì)瘤的分子分型

IDH突變主要見于低級別膠質(zhì)瘤和繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。IDH突變的膠質(zhì)瘤有不同的分子特征（圖2）。IDH野生型膠質(zhì)瘤根據(jù)基因特點(diǎn)可以分為經(jīng)典型、間質(zhì)型和神經(jīng)原前型。每一種分型都有各自的基因組特點(diǎn)（圖3）。

圖2.IDH突變的成人膠質(zhì)瘤的分子特征。

圖3. 原發(fā)膠母分子分型。

原發(fā)性GBM和繼發(fā)性GBM中IDH1突變

原發(fā)性GBM中也存在少數(shù)IDH突變的患者，同樣在低級別膠質(zhì)瘤中也有部分IDH野生型的患者。臨床上發(fā)現(xiàn)，一些IDH野生型低級別膠質(zhì)瘤伴有P53突變往往預(yù)后較差。此現(xiàn)象提示，常規(guī)的病理學(xué)檢查對這些患者的診斷是否出現(xiàn)了誤判。作者根據(jù)這種思路，分析262例低級別膠質(zhì)瘤，發(fā)現(xiàn)75%的患者具有IDH突變，IDH野生型的患者同時具有原發(fā)性GBM典型特點(diǎn)，即EGFR基因改變和CDKN2A缺失。因此，EGFR基因改變，CDKN2A缺失和IDH突變是互斥的事件（圖4）。而且，低級別膠質(zhì)瘤IDH突變的患者顯示預(yù)后更好。作者認(rèn)為IDH野生型伴有EGFR基因改變及CDKN2A缺失的膠質(zhì)瘤就是早期的原發(fā)性GBM。

圖4. TCGA低級別膠質(zhì)瘤分析。