GUCY2D基因療法首次試驗的這些初步結(jié)果令人鼓舞 Leber氏先天性黑蒙癥（LCA）是一組遺傳性視網(wǎng)膜變性疾病，是兒童遺傳性失明的最常見原因。LCA一般出現(xiàn)在兒童時期，并導(dǎo)致嚴(yán)重的視力喪失和潛在的失明。近年來，發(fā)現(xiàn)數(shù)種與LCA相關(guān)的致病基因，主要包括GUCY2D、RPE65和CRX等至少18種不同突變基因。LCA的這些分子亞型中，已成為基因特異性療法的早期靶點的有三種。RPE65和CEP290這兩種亞型在臨床試驗中的安全性和有效性，已有明確證據(jù)。但GUCY2D突變引起的LCA的臨床試驗結(jié)果至今未見有報道。 近日，發(fā)表在iScience雜志的一項研究顯示，目前正在進行的由GUCY2D基因突變引起的LCA的基因療法完成了人體臨床試驗。接受該基因治療的患者視力均得到改善，而沒有嚴(yán)重的副作用。
GUCY2D基因正?？截惥幋a了一種酶，視網(wǎng)膜中的光敏桿狀細胞和視錐細胞使用該酶將光轉(zhuǎn)換為電化學(xué)信號。盡管患者在嚴(yán)重視力喪失的情況下生活了十幾年，但許多光敏性視網(wǎng)膜細胞仍然可以存活并完好無損。因此，通過基因療法添加功能性復(fù)制的GUCY2D可以使這些細胞再次恢復(fù)其功能。研究人員將攜帶人GUCY2D基因的重組腺相關(guān)病毒血清型5(rAAV5)載體，通過視網(wǎng)膜下注射的方式送入3名視力嚴(yán)重下降、眼球震顫但視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)保留的成年患者眼睛中，并在術(shù)后9個月對安全性和療效進行監(jiān)測。隨訪2年后，研究人員描述了3名患者9個月的發(fā)現(xiàn)。第一位患者的桿狀細胞的光敏性顯著提高，桿狀細胞的光敏性比視錐細胞高，并且主要是造成弱光或“夜視”。同時，該患者出現(xiàn)瞳孔對光的敏感性有所改善。第二名患者在基因治療后約兩個月開始顯示桿狀細胞的光敏感性，雖然較小但持續(xù)增加。第三位患者的桿狀細胞敏感性沒有改善，但在九個月的隨訪期內(nèi)視力明顯改善。未治療和治療的患者眼睛的視力. 研究人員表示，GUCY2D基因療法首次試驗的這些初步結(jié)果令人鼓舞。這3名患者使用的基因治療劑量是研究人員計劃在研究中使用的最低劑量，未來可能使用更高劑量進行治療，希望能看到更好的安全性和療效。在此項研究之前，在早期的基因治療臨床試驗隊列中，只有另外兩種分子形式的LCA有證據(jù)表明其視覺改善--RPE65和CEP290。大約12年前，在幾乎同時進行的I/II期臨床試驗中，報道了3名患者的RPE65 LCA的基因增強治療的首例人源性結(jié)果：安全。由CEP290突變引起的LCA形式在I/II期的基于基因的眼內(nèi)治療中也顯示出足夠的安全性。 經(jīng)過十年的基因治療臨床試驗，在這個治療罕見且無法治愈的遺傳性視網(wǎng)膜疾病領(lǐng)域的工作，幾乎沒有什么成功的消息。而I/II期GUCY2D-LCA視網(wǎng)膜下基因增強治療試驗的初始隊列結(jié)果顯示，該研究獲得了“成功”(安全性和視力改善)。 當(dāng)然，早在2017年，美國食品和藥物管理局（FDA）專家小組一致投票表示，遺傳性盲癥的基因治療效果超過其風(fēng)險。之后，全球首個上市的眼科基因療法Luxturna，也用于治療遺傳性失明。Luxturna利用腺相關(guān)病毒（AAV）技術(shù)將工作拷貝的RPE65基因直接引入患者的視網(wǎng)膜細胞中，產(chǎn)生正常的RPE65酶，從而使具有足夠數(shù)量的活視網(wǎng)膜細胞患者恢復(fù)和改善視力。此外，2020年3月，基因療法AGN-151587（EDIT-101）用于遺傳性失明疾病Leber氏先天性黑蒙癥10型（LCA10）的1/2期臨床已完成首例患者給藥。這是世界上第一個在人體內(nèi)給藥的CRISPR基因組編輯藥物。據(jù)悉，迄今為止，該基因療法只應(yīng)用在一例患者體內(nèi)，結(jié)果仍然未知。如果耐受良好且成功，則患者可能有資格接受另一只眼睛的治療。Samuel G. Jacobson et al. Safety and Improved Efficacy Signals following Gene Therapy in Childhood Blindness Caused by GUCY2D Mutations, iScience (2021). DOI: 10.1016/j.isci.2021.102409
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