來源:中國科協(xié)創(chuàng)新戰(zhàn)略研究院《創(chuàng)新研究報(bào)告》

第11期（總第439期）2021-02-25

編者按：2020年5月20日，美國企業(yè)公共政策研究所（AEI）發(fā)布《構(gòu)建新型冠狀病毒肺炎治療的關(guān)鍵路徑》（Building the Critical Path for COVID-19 Therapeutics）報(bào)告，旨在構(gòu)建一套全面的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）治療路徑，以提高開發(fā)安全、有效疫苗的能力，并加快疫苗大規(guī)模推向市場的步伐。該報(bào)告概述了包括抗病毒藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、基于抗體的治療及其他藥物和生物制劑在內(nèi)的四種治療COVID-19方法，在此基礎(chǔ)上，構(gòu)建了四條關(guān)鍵路徑：（1）篩選有希望的療法并為其創(chuàng)建明確的研發(fā)路徑；（2）提高臨床試驗(yàn)的有效性；（3）全面評(píng)估產(chǎn)能；（4）對(duì)獲得緊急使用授權(quán)及批準(zhǔn)的藥物進(jìn)行真實(shí)、有效的數(shù)據(jù)收集和研究。本文就其主要內(nèi)容進(jìn)行摘編。

盡管抗病毒藥物瑞德西韋（Remdisevir）已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中獲得新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的緊急使用授權(quán)，但尚未有足夠證據(jù)表明其可作為常規(guī)治療方法，新冠肺炎的治療方法仍受到研發(fā)的復(fù)雜程度、研發(fā)時(shí)間、研發(fā)成本以及不確定性等眾多因素影響。5月15日，美國聯(lián)邦政府宣布資助100億美元用于COVID-19治療和疫苗研究，旨在減輕COVID-19對(duì)國民健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生的巨大影響，把開發(fā)疫苗作為經(jīng)濟(jì)復(fù)蘇的主要途徑。然而，傳統(tǒng)的疫苗研發(fā)流程無法在短期內(nèi)實(shí)現(xiàn)疫苗的開發(fā)和市場推廣。鑒于此，探索新型、有效的COVID-19治療路徑對(duì)提高疫苗開發(fā)能力、加快大規(guī)模市場應(yīng)用具有重要意義。

一、COVID-19的治療方法

安全有效的疫苗是預(yù)防COVID-19的有效手段，但疫苗研發(fā)周期長，且具有不確定性。因此，在疫苗研發(fā)出來以前，必須采取有效的預(yù)防措施降低病毒感染率，同時(shí)要為無法使用疫苗、無法選擇疫苗的人群研發(fā)其他療法。為全面構(gòu)建COVID-19治療的關(guān)鍵路徑，臨床開發(fā)疫苗的早期和后期過程需要更廣泛的信息共享，并在疫苗早期研究、開發(fā)、生產(chǎn)和使用的各流程采取并行、無縫對(duì)接的試驗(yàn)，促進(jìn)相關(guān)產(chǎn)品從小批量早期安全評(píng)估快速過渡到關(guān)鍵試驗(yàn)的大規(guī)模安全評(píng)估，從而縮短傳統(tǒng)疫苗研發(fā)的線性流程，提前為未來可能發(fā)生的各種挑戰(zhàn)做好應(yīng)對(duì)方案。目前，臨床治療新冠肺炎的主要方法包括以下四種：

1．抗病毒藥物。截至目前，尚無針對(duì)COVID-19的特效藥。當(dāng)前的主要治療藥物包括兩種：一是基于干擾病毒復(fù)制原理的廣譜抗病毒藥物或現(xiàn)有抗其他病毒的藥物，目前已用于新冠患者臨床測試，如吉利德科學(xué)公司開發(fā)的瑞德西韋；二是針對(duì)COVID-19專門研發(fā)的特效藥，尚無明確結(jié)果。此外，全球正在進(jìn)行大規(guī)模篩查現(xiàn)有臨床前化合物的工作，相關(guān)證據(jù)表明：第一代靶向新冠病毒藥物的成功率較低，第二代和第三代藥物成功率相對(duì)較高。

2．免疫調(diào)節(jié)劑。大多數(shù)SARS-CoV2感染不會(huì)對(duì)健康造成嚴(yán)重影響。但少數(shù)住院患者伴有嚴(yán)重并發(fā)癥，尤其是老年患者和有并發(fā)癥的患者，約數(shù)十萬人死亡。研究表明，“細(xì)胞因子風(fēng)暴”產(chǎn)生的激烈免疫反應(yīng)以及參與炎癥反應(yīng)的其他化合物釋放，可能是導(dǎo)致這些患者愈后不良的重要原因。因此，免疫調(diào)節(jié)劑藥物可能能夠減少某些患者的嚴(yán)重并發(fā)癥、嚴(yán)重疾病和死亡發(fā)生率，同時(shí)減輕未來幾個(gè)月COVID-19對(duì)衛(wèi)生系統(tǒng)能力的壓力。另外，由于某些COVID-19患者還因凝血而導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，抗凝劑和溶栓藥的相關(guān)研究也在進(jìn)行中。

3．抗體治療。康復(fù)期患者的血清和COVID-19患者的合并抗體產(chǎn)生的超免疫球蛋白已被證實(shí)在其他病毒性疾病中有效。盡管此類免疫球蛋白的供應(yīng)可能受限，但單克隆抗體技術(shù)的進(jìn)步足以使大規(guī)模合成有效抗體成為可能。通過單克隆抗體技術(shù)，可以大規(guī)模生產(chǎn)最有效的中和抗體，作為早期感染的治療方法和暴露預(yù)防措施，可以防止暴露于病毒的人受到感染。這些抗體也可以用于高危人群的預(yù)防措施。此外，某些單克隆抗體經(jīng)改造延長其半衰期，可作為接種疫苗前的過渡措施。

4．其他藥物和生物制劑。從細(xì)胞療法到CRISPR技術(shù)，數(shù)百種其他化合物或方法正在臨床前或臨床中測試，以加快COVID-19的治療。另外，隨著治療新冠不同路徑相關(guān)證據(jù)的不斷積累，相關(guān)機(jī)構(gòu)未來可制定更多科學(xué)監(jiān)管方案。

二、COVID-19治療的關(guān)鍵路徑

政府機(jī)構(gòu)采取多種措施來支持新產(chǎn)品臨床前和臨床開發(fā)研究，以治療新冠患者。美國國家過敏與傳染病研究所（NIAID）、生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研究與開發(fā)管理局（BARDA）、國防部（DoD）和私營實(shí)體投入大量資金并簡化程序來支持新藥物開發(fā)；食品和藥物管理局（FDA）通過其快速審查和批準(zhǔn)工具為COVID-19產(chǎn)品開發(fā)人員提供了額外幫助。但是，規(guī)模小、經(jīng)驗(yàn)缺乏的人員開發(fā)的新療法往往得不到來自政府機(jī)構(gòu)的支持，只能從其他機(jī)構(gòu)獲得支持。因此，為有希望的療法構(gòu)建清晰的路徑，可以保證其獲得更多支持，主要措施包括：

（1）及早發(fā)現(xiàn)有希望的療法并為其提供更多支持。有希望的新療法及早被發(fā)現(xiàn)可獲得更多資金支持，進(jìn)而縮短研發(fā)周期，如美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）和美國國立衛(wèi)生研究院基金會(huì)（FNIH）建立加速COVID-19治療干預(yù)和疫苗（ACTIV）公私合作，旨在快速確定有希望的候選產(chǎn)品，使其及時(shí)獲得支持。

（2）跟蹤和共享關(guān)鍵的非專有信息，從而更好地進(jìn)行投資決策和計(jì)劃。為加快產(chǎn)品開發(fā)速度，預(yù)測后續(xù)開發(fā)階段的挑戰(zhàn)，公共機(jī)構(gòu)應(yīng)公開提供加速援助的標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)優(yōu)先候選人的非專業(yè)信息。這些信息可以幫助產(chǎn)品開發(fā)人員避免在后期開發(fā)階段出現(xiàn)延誤，評(píng)估潛在療法的進(jìn)展，提高產(chǎn)品獲得私人機(jī)構(gòu)支持的概率。應(yīng)當(dāng)公開獲得的關(guān)鍵非專有信息包括：早期階段產(chǎn)品（包括產(chǎn)品類型）、臨床試驗(yàn)中產(chǎn)品（包括研究設(shè)計(jì)、開始日期、終點(diǎn)、通用指南的使用、預(yù)期概率大小、預(yù)期進(jìn)展時(shí)間、注冊(cè)和保留的重大更新）、已批準(zhǔn)產(chǎn)品（包括有關(guān)關(guān)鍵設(shè)計(jì)特征的信息）。

臨床研發(fā)周期長、成本高，不適合突發(fā)公共衛(wèi)生事件的精確研究。在當(dāng)前的疫情下，必須盡快在諸多有前途的療法中確定有效的療法，促進(jìn)提供的資源可以集中用在真正改善患者健康狀況的療法上。因此減少開發(fā)時(shí)間和成本的措施非常重要，但必須以不損害安全性或不嚴(yán)重妨礙開發(fā)有關(guān)產(chǎn)品有效性范圍內(nèi)嚴(yán)格證據(jù)的方式進(jìn)行。主要措施包括：

（1）制定通用指南。通過進(jìn)一步制定臨床試驗(yàn)指南，以解決試驗(yàn)啟動(dòng)和患者招募中的潛在障礙。目前，部分前沿機(jī)構(gòu)宣布了關(guān)于新冠臨床試驗(yàn)的重大合作，并將共同制定通用指南，如NIH的自適應(yīng)COVID-19治療試驗(yàn)（ACTT）。對(duì)于不同臨床背景下的各種研究類型，可能還需要其他指南以用于特定情況的試驗(yàn)。

（2）提升試驗(yàn)指南的通用性和透明性。通過開發(fā)系列工具，可幫助潛在站點(diǎn)和患者更好地了解其如何參與試驗(yàn)并獲益，促進(jìn)醫(yī)療系統(tǒng)描述和收集關(guān)于患者特征、治療條件以及主要和次要節(jié)點(diǎn)的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，從而更有效地設(shè)計(jì)試驗(yàn)。如臨床試驗(yàn)轉(zhuǎn)化計(jì)劃（CTTI）正在研發(fā)一套工具，提供相關(guān)路線圖，作為設(shè)定目標(biāo)的基礎(chǔ)，同時(shí)更廣泛地促進(jìn)通用指南的使用。NIH和其他資助者也將使用這些工具設(shè)定相關(guān)研究設(shè)計(jì)和性能的明確指導(dǎo)及期望。

（3）支持廣泛的COVID-19試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)，有效地測試多種療法。試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)促進(jìn)了合作，并減少了其他疾病領(lǐng)域（例如癌癥、阿爾茨海默氏病和抗藥性肺炎）的臨床試驗(yàn)成本和時(shí)間。支持COVID-19試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)，讓該網(wǎng)絡(luò)足夠快速、靈活且組織良好，使臨床開發(fā)計(jì)劃可以快速地使用試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)，以有效地測試多種治療方法。

（4）實(shí)施可擴(kuò)展的訪問計(jì)劃，從而可靠地收集患者關(guān)鍵數(shù)據(jù)。快速完成有希望的治療方法的臨床試驗(yàn)是至關(guān)重要的優(yōu)先事項(xiàng)，但許多無法參加此類試驗(yàn)的患者很可能希望在批準(zhǔn)之前就可以使用該療法，尤其是患有嚴(yán)重COVID-19并發(fā)癥的患者。如果制造商具有額外的治療能力，則FDA應(yīng)該支持針對(duì)COVID-19患者進(jìn)行擴(kuò)展訪問并設(shè)計(jì)建模以及時(shí)實(shí)施治療計(jì)劃。該計(jì)劃應(yīng)包括指導(dǎo)和工具，用于建立注冊(cè)表以跟蹤在擴(kuò)展訪問計(jì)劃下接受治療患者的特征和結(jié)果。這將促進(jìn)有關(guān)患者關(guān)鍵數(shù)據(jù)的收集，同時(shí)幫助嚴(yán)重并發(fā)癥患者及時(shí)獲得治療。

要確保新的COVID-19療法能夠在FDA的緊急使用授權(quán)（EUA）批準(zhǔn)后以最小延遲大規(guī)模供應(yīng)，必須預(yù)先制定計(jì)劃，并保障投資。目前來看，關(guān)于治療方法有效性的證據(jù)可在短時(shí)間內(nèi)迅速積累，因此需要預(yù)先規(guī)劃產(chǎn)能，以應(yīng)對(duì)當(dāng)前乃至第二次疫情爆發(fā)的可能性。對(duì)于重新確定的藥物，必須足以滿足已經(jīng)依賴于該藥物治療的患者需求。其具體措施有：

（1）評(píng)估未來的產(chǎn)能差距。COVID-19潛在療法的多樣性需要一系列制造平臺(tái)，包括小分子腸胃外藥物、單克隆抗體和靈活的一次性生物制劑。這些平臺(tái)安裝昂貴且費(fèi)時(shí)。為避免有效療法出現(xiàn)產(chǎn)能短缺，當(dāng)前階段應(yīng)預(yù)先規(guī)劃，包括對(duì)每種主要類型療法的生產(chǎn)能力進(jìn)行評(píng)估、對(duì)有希望療法的緊急使用和開發(fā)批準(zhǔn)時(shí)間進(jìn)行預(yù)測。

（2）制定計(jì)劃，充分提高先進(jìn)制造能力。為了解決COVID-19能力評(píng)估中發(fā)現(xiàn)的不足，有三種方式可以增加制造能力，具體包括：

①更有效地利用現(xiàn)有能力。制造商應(yīng)與FDA、其他機(jī)構(gòu)合作，找出優(yōu)化當(dāng)前制造能力的方法，并為該能力的可塑性做準(zhǔn)備，以支持新療法需求的潛在增長。

②將現(xiàn)有制造能力轉(zhuǎn)到新療法上。如果評(píng)估發(fā)現(xiàn)現(xiàn)在療法和新療法存在差距，則需要將現(xiàn)有能力轉(zhuǎn)到新療法上。將現(xiàn)有制造能力轉(zhuǎn)到新療法需要時(shí)間和資金，同時(shí)，先進(jìn)制造能力有限，因此，利益相關(guān)者必須確保這種用途不會(huì)導(dǎo)致其他情況的關(guān)鍵療法短缺。

③建立額外的能力。為了建立額外的能力，需要FDA、生物技術(shù)協(xié)會(huì)、制造商協(xié)會(huì)以及相關(guān)公司在內(nèi)進(jìn)行公私合作為制造商發(fā)現(xiàn)機(jī)會(huì)，從而迅速改變現(xiàn)有能力，快速生產(chǎn)最有希望的療法。

（3）提供財(cái)務(wù)支持。制定新的財(cái)務(wù)激勵(lì)措施和付款模式，確保有足夠的資金制造COVID-19療法。通過兩種類型的大規(guī)模預(yù)付款合同來增加COVID-19療法開發(fā)的經(jīng)費(fèi)。兩種類型的預(yù)付款合同分別為：1）通過生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研究與開發(fā)管理局（BARDA）管理的聯(lián)邦資金支持大規(guī)模購買有效療法，減少制造商和付款人對(duì)新型COVID-19療法的規(guī)模和成本的不確定性，并幫助確保新療法的充足供應(yīng)；2）醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）和私人付款人應(yīng)探討制定預(yù)購合同，為其受保人群提供足夠的治療用品。

在產(chǎn)品批準(zhǔn)之前完成的隨機(jī)試驗(yàn)將獲得關(guān)于安全性和有效性有價(jià)值的證據(jù)，從而支持COVID-19新治療劑的使用。然而，初步批準(zhǔn)的關(guān)鍵試驗(yàn)可能是基于特定類型的COVID-19患者安全性和有效性的證據(jù)，如患者的治療環(huán)境、重病住院患者。此外，在缺乏可靠治療方案的情況下，F(xiàn)DA可能會(huì)在試驗(yàn)完成之前對(duì)具有良好臨床效果的治療實(shí)施緊急使用授權(quán)。同時(shí)，市場上已上市的產(chǎn)品中，具有抗COVID-19活性的產(chǎn)品其證據(jù)也可能不充分。在這種情況下可能會(huì)出現(xiàn)明顯的標(biāo)簽外使用。因此，臨床醫(yī)生、患者和公眾在最初獲得批準(zhǔn)或獲得緊急救助后，將需要有關(guān)COVID-19新療法的更多數(shù)據(jù)證據(jù)，包括：對(duì)患者分組，如患有復(fù)雜疾病的老年人分組；對(duì)重癥COVID-19患者批準(zhǔn)的藥物進(jìn)行預(yù)防或早期治療；對(duì)治療組合的有效性進(jìn)行分析；對(duì)替代COVID-19治療方案的相對(duì)有效性和成本效益進(jìn)行估計(jì)。獲得這些證據(jù)的具體方法有：

（1）通過現(xiàn)有的通用數(shù)據(jù)模型和電子數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)，在產(chǎn)品批準(zhǔn)或緊急使用授權(quán)時(shí)增加證據(jù)。

（2）提供聯(lián)邦資金，以確保滿足速度和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵產(chǎn)品上市后研究得到廣泛參與。

（3）將實(shí)施虛擬上市后登記和協(xié)調(diào)研究連接起來。

編譯：王永杰，責(zé)任編輯：黃詩愉