此藥的源頭，還要從糖尿病說起。

糖尿病可引起腎病、尿毒癥、心梗、腦梗等嚴(yán)重并發(fā)癥，但以往醫(yī)藥界除了能有效降糖外，對這些并發(fā)癥毫無辦法，以致于沒有這些并發(fā)癥防治作用的二甲雙胍，成為糖尿病領(lǐng)域無可撼動(dòng)的霸主。

新藥灰暗的早年

十年前（2011年），美國藥監(jiān)局收到了一份上市申請，來自一種新型降糖藥：達(dá)格列凈。

但當(dāng)時(shí)，「心血管風(fēng)險(xiǎn)」剛剛成為降糖藥的一條不可觸碰的高壓線（緣起于另一種降糖藥的心血管不良反應(yīng)風(fēng)波），美國藥監(jiān)局以心血管安全性證據(jù)不足，拒絕了這種新藥的上市申請。

次年（2012年），歐洲藥品管理局力排眾議，力挺這種新藥在歐洲上市，因?yàn)槠浏熜Х浅Ｍ怀?。歐洲藥品管理局權(quán)衡利弊后認(rèn)為，即使它真的有風(fēng)險(xiǎn)，獲益也仍然大于風(fēng)險(xiǎn)，準(zhǔn)其上市。

又過了兩年（2014年），它才通過了美國藥監(jiān)局的審批，進(jìn)入美國。

那幾年，是達(dá)格列凈和它的列凈類兄弟們非常晦暗的幾年。在咱們腎科，它也不受待見：因?yàn)樗慕堤欠绞?，是通過促進(jìn)腎臟排出尿糖——從未有過的一種降糖方式，以往的降糖藥都圍繞著胰島素——許多醫(yī)生不愿意用，擔(dān)心列凈類藥物通過腎臟來降糖，會損傷腎臟。

實(shí)力不允許長期隱匿，初露鋒芒

2015年，恩格列凈率先發(fā)力、一舉成名：EMPA-REG試驗(yàn)表明：恩格列凈可以降低糖尿病患者的心血管終點(diǎn)發(fā)生率以及全因死亡率。

心血管并發(fā)癥是糖尿病的最大死因，這個(gè)心血管保護(hù)作用太珍貴了。一夜之間，醫(yī)藥界對列凈類藥物信心大增，大規(guī)模試驗(yàn)項(xiàng)目紛紛上馬。

隨后，CANVAS、DECLARE-TIMI58等萬人規(guī)模的大型試驗(yàn)，證實(shí)了列凈類藥物的心血管保護(hù)作用。

同時(shí)這些心血管研究，還有了意外發(fā)現(xiàn)：它們竟能保護(hù)腎臟（降低腎功能惡化風(fēng)險(xiǎn)）。

不出格就不會有突破，列凈類藥物終于踏出糖尿病圈子，決定向心血管病和腎臟病領(lǐng)域進(jìn)軍。

在此過程中（2017年之后），達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈先后獲批進(jìn)入中國。

劃時(shí)代的成果

2019年，達(dá)格列凈率先出圈，DAPA-HF試驗(yàn)震撼發(fā)布：達(dá)格列凈可改善心血管預(yù)后，具有獨(dú)立的心血管保護(hù)作用。

這項(xiàng)研究中的患者，有55%不是糖尿病，表明即使離開了降糖，達(dá)格列凈仍然可以改善心衰，從而正式成為一種抗心衰藥物。

2020年，DAPA-CKD試驗(yàn)大獲成功：達(dá)格列凈治療慢性腎臟病的試驗(yàn)才進(jìn)行到一半，由于效果特別突出（尿蛋白改善，同時(shí)降低腎功能惡化和尿毒癥風(fēng)險(xiǎn)39%），獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會要求將試驗(yàn)提前終止。

因?yàn)樵囼?yàn)是分2組的：吃達(dá)格列凈和不吃達(dá)格列凈。既然前半部分試驗(yàn)已經(jīng)顯示達(dá)格列凈組具有「壓倒性的療效」，那么再讓不吃達(dá)格列凈的對照組患者繼續(xù)不吃，這不是耽誤人家治療嗎？醫(yī)學(xué)倫理不允許進(jìn)行這種明知治療方案有殘缺的試驗(yàn)。

（不過，類似這樣明知治療方案殘缺的試驗(yàn)，仍然在偏僻的、影響力較低的期刊中大量發(fā)表，比如前段時(shí)間爆出的高血脂患者吃/不吃他汀的大量對照試驗(yàn)，“奪走”了559名中國患者的生命，希望這些低質(zhì)量的研究都是造假行為）

真實(shí)世界的終極考驗(yàn)

盡管DECLARE試驗(yàn)顯示，達(dá)格列凈降低糖尿病腎病患者的腎功能惡化風(fēng)險(xiǎn)47%，但試驗(yàn)只是理想條件下的情況，來到現(xiàn)實(shí)生活中，列凈類藥物還能保持住療效嗎？

CVD-REAL3是一項(xiàng)真實(shí)世界研究，納入了服用降糖藥的患者71122位，其中一半患者服用的是列凈類藥物。

結(jié)果顯示：在真實(shí)世界中，與其他降糖藥物相比，列凈類藥物可顯著降低腎功能惡化和尿毒癥事件達(dá)50%. （相比試驗(yàn)中的47%，現(xiàn)實(shí)中的數(shù)據(jù)至少?zèng)]有拖后腿）

所以有理由相信，咱們讀者們的用藥效果，也不會拖試驗(yàn)數(shù)據(jù)的后腿。

對大家的建議

列凈家族雖然在醫(yī)學(xué)上成就斐然，但在現(xiàn)實(shí)中，它不會很快成為一線藥物，還要再沉寂一段時(shí)間。

因?yàn)樵诮堤穷I(lǐng)域，前任老大二甲雙胍的降糖作用沒有大問題，列凈類藥物只憑與之伯仲之間的降糖效果，很難將老牌藥物擠下王座。

在護(hù)腎領(lǐng)域，達(dá)格列凈獲批（美國藥監(jiān)局）成為護(hù)腎藥還不到1年，離普及還很遠(yuǎn)。君不見另一種腎病的基礎(chǔ)藥物：普利/沙坦類藥物已經(jīng)征戰(zhàn)40年，至今普及率還未過一半。

理想和現(xiàn)實(shí)總有差距。

但無論如何，目前有充足的證據(jù)表明：「列凈 普利」，或是「列凈 沙坦」，是目前慢性腎臟病最好的基礎(chǔ)治療方案，是未來的普及方向，盡管它還要再沉寂較長時(shí)間。

最后要注意：勿私自服用處方藥，請?jiān)卺t(yī)師指導(dǎo)下用藥。有部分患者問我自己買列凈來吃可以嗎？當(dāng)然不可以，它有副作用，也有禁忌癥，追求有效性是好的，但不要忘了安全性。

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