正文

患者男，2年前體檢胸部CT發(fā)現(xiàn)“左上葉及舌葉軟組織影”，于外院行氣管鏡活檢提示為“肉芽腫性炎癥”，診斷肺結(jié)核，經(jīng)正規(guī)抗結(jié)核治療2年，期間多次復(fù)查CT肺部病灶，療效不佳。2018年10月11日為進(jìn)一步明確病灶性質(zhì)于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院治療。患者呼吸道癥狀不明顯，近2年體重下降15 kg。個(gè)人史及既往史未問及特殊病史。入院體檢：生命體征平穩(wěn)，一般情況良好，淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。

入院后完善相關(guān)檢查，多次查血常規(guī)，嗜酸粒細(xì)胞比例波動(dòng)在12.3%~17.6%。其余生物化學(xué)檢查無特殊。PPD試驗(yàn)、寄生蟲抗體和抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies， ANCA）均為陰性，誘導(dǎo)痰細(xì)胞分類計(jì)數(shù)嗜酸粒細(xì)胞比例為16.5%。肺功能：通氣功能中度混合性通氣功能障礙，以限制為主；彌散功能中度下降。支氣管舒張?jiān)囼?yàn)為陰性。呼出氣一氧化氮（FeNO）試驗(yàn)：79 ppb，提示高水平（重度）。淺表淋巴結(jié)B超示雙側(cè)頸部Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)腫大，正常結(jié)構(gòu)消失；雙側(cè)腋窩及雙側(cè)腹股溝區(qū)淋巴結(jié)稍大。胸部CT可見左肺上葉舌段片團(tuán)狀及片條狀軟組織影，局部支氣管中斷，雙肺支氣管血管束增粗伴結(jié)節(jié)及軟組織影，縱隔、雙肺門多發(fā)淋巴結(jié)腫大，雙側(cè)少量胸腔積液，與既往CT比較見圖1~14。骨髓涂片：骨髓增生活躍，易見嗜酸粒細(xì)胞。淋巴瘤流式：嗜酸粒細(xì)胞比例偏高，未見單克隆增生。支氣管鏡EBUS-TBNA：BALF細(xì)菌、真菌及結(jié)核培養(yǎng)、GM試驗(yàn)、結(jié)核Gene-Xpert均陰性。BALF細(xì)胞分類計(jì)數(shù)：嗜酸粒細(xì)胞比例24.7%，中性粒細(xì)胞比例48.3%，淋巴細(xì)胞比例17.6%?？v隔7組及頸部Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)病理活檢（圖15， 16）：可見散在少量砂粒體，郎漢斯組織細(xì)胞形成，壞死不明顯，結(jié)節(jié)未見融合，傾向結(jié)節(jié)病；特殊染色：抗酸染色可疑陽性，結(jié)核分枝桿菌DNA陰性，PAS及剛果紅染色均為陰性。全身正電子發(fā)射斷層顯像/X線計(jì)算機(jī)體層成像（PET-CT）考慮為炎性病變，結(jié)節(jié)病可能（圖17~25）。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶為189.8 U/L（正常值：8~52 U/L），眼底檢查未見異常。診斷肺結(jié)節(jié)病，2018年10月31日口服潑尼松片0.5 mg/kg，1次/d。治療1個(gè)月后肺部病變好轉(zhuǎn)，6個(gè)月后門診復(fù)查胸部CT病變明顯吸收，血嗜酸粒細(xì)胞比例降至正常（表1），目前門診隨訪潑尼松規(guī)律減量。

圖1~8  外院抗結(jié)核治療1年多次復(fù)查胸部CT可見左肺上葉舌段片團(tuán)狀及片條狀軟組織影，雙肺支氣管血管束增粗伴結(jié)節(jié)及軟組織影，縱隔、雙肺門多發(fā)淋巴結(jié)腫大；伴有少量胸腔積液，其中圖1~4為肺窗，圖5~8為縱隔窗

圖9~14  糖皮質(zhì)激素治療前后胸部CT表現(xiàn)：2018年10月22日治療前左肺上葉舌段片團(tuán)狀及片條狀軟組織影，局部支氣管中斷，雙肺支氣管血管束增粗伴結(jié)節(jié)及軟組織影，縱隔、雙肺門多發(fā)淋巴結(jié)腫大，雙側(cè)少量胸腔積液（圖9，12）；治療1個(gè)月后有所好轉(zhuǎn)（圖10，13）；治療6個(gè)月后隨訪肺內(nèi)病變明顯吸收（圖11，14）

圖15,16  縱隔7組淋巴結(jié)（圖15）及頸部Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)（圖16）病理活檢未見嗜酸粒細(xì)胞浸潤　HE低倍放大

圖17~25  2018年10月29日行全身正電子發(fā)射斷層顯像/X線計(jì)算機(jī)體層成像（PET-CT）可見雙肺散在斑片狀高密度影及纖維條索影，代謝活性增高，以左肺上葉上舌段病變稍明顯；雙側(cè)鎖骨上窩、縱隔、雙肺門、腹膜后腹主動(dòng)脈旁、雙側(cè)髂血管旁、盆腔雙側(cè)壁及雙側(cè)髂窩區(qū)多發(fā)大小不等淋巴結(jié)，代謝活性增高

討論

結(jié)節(jié)病是一種病因未明，免疫介導(dǎo)的以非干酪性上皮樣細(xì)胞內(nèi)肉芽腫為病理特征的多系統(tǒng)疾病。臨床表現(xiàn)因累及組織器官不同而具有多樣性，主要表現(xiàn)為雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大，肺部浸潤、皮膚和眼的損傷，也可累及心臟、肝臟、脾臟等，也有無臨床癥狀的，大多預(yù)后良好，60%以上可自行緩解。

因肺結(jié)節(jié)病臨床表現(xiàn)不典型，無特異性診斷性檢查，診斷難點(diǎn)在于鑒別診斷，極易誤診。國外有研究表明結(jié)節(jié)病的診斷常被延誤，常被誤診為結(jié)核病并行抗結(jié)核治療^［1］。國內(nèi)報(bào)道顯示，約21.0%~40.4%的肺結(jié)節(jié)病患者被誤診為肺結(jié)核^［2, 3］。本例患者誤診為肺結(jié)核并進(jìn)行正規(guī)抗結(jié)核治療2年多。

梳理患者既往資料，發(fā)現(xiàn)起病2年多來外周血嗜酸粒細(xì)胞比例一直偏高（表1），結(jié)合現(xiàn)有資料，外周血、誘導(dǎo)痰及氣管鏡灌洗液細(xì)胞分類計(jì)數(shù)、骨髓活檢及淋巴瘤流式均提示嗜酸粒細(xì)胞比例升高，故本病歷最棘手的地方還在于全身嗜酸粒細(xì)胞比例升高。該患者BALF嗜酸粒細(xì)胞比例明顯升高，首先考慮嗜酸粒細(xì)胞肺病^［4］，但寄生蟲抗體檢測、ANCA、支氣管激發(fā)試驗(yàn)、BALF GM試驗(yàn)均陰性，IgE正常，無哮喘、鼻竇炎病史，結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)，排除常見的已知原因如嗜酸性肉芽腫性多血管炎、支氣管中央型肉芽腫病、支氣管肺曲菌病、寄生蟲感染等疾病引起；患者病程中無非甾體類藥物、抗菌藥物（如米諾環(huán)素、磺胺類藥物/氨芐西林/達(dá)托霉素等）、抗癲癇藥物、甲氨蝶呤、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等可能引起嗜酸粒細(xì)胞增高的藥物使用^［5］，也無暴露于硅酸鋁、亞硫酸鹽或吸入海洛因、粉塵、煙霧等可能引起嗜酸粒細(xì)胞增高的毒物^［6］。根據(jù)病程長，肺部影像學(xué)變化，單純性肺嗜酸粒細(xì)胞增多癥、急性嗜酸粒細(xì)胞性肺炎、特發(fā)性嗜酸粒細(xì)胞增多癥可排除。而該病例ACE增高，全身多發(fā)淋巴結(jié)腫大、影像學(xué)表現(xiàn)及多次組織病理提示肉芽腫改變，隨后的糖皮質(zhì)激素治療有效均支持肺結(jié)節(jié)病診斷。但結(jié)節(jié)病伴全身，特別是除外周血嗜酸粒細(xì)胞升高，還合并骨髓、BLAF嗜酸粒細(xì)胞升高十分罕見。

國內(nèi)文獻(xiàn)僅在1篇關(guān)于18例肺結(jié)節(jié)病臨床分析的學(xué)位論文中提及其中4例（22.2%）伴外周血嗜酸粒細(xì)胞升高^［7］，未說明具體升高值，也未闡述BALF嗜酸粒細(xì)胞情況。國外相關(guān)報(bào)道表明結(jié)節(jié)病外周血嗜酸粒細(xì)胞增高很常見^［8］，但極少數(shù)病例BALF嗜酸粒細(xì)胞比例>1% ^［9］。Renston等^［10］發(fā)現(xiàn)140例肺結(jié)節(jié)病患者中41%外周血嗜酸粒細(xì)胞比例>4%，最高達(dá)21%。Takahashi等^［11］的一項(xiàng)納入178例肺結(jié)節(jié)病的研究中，35.4%患者外周血嗜酸粒細(xì)胞比例>4%，最高為22.0%；其中5例伴有BALF嗜酸粒細(xì)胞比例>1%，且BALF嗜酸粒細(xì)胞比例最高僅為2.6%。檢索到的相關(guān)肺結(jié)節(jié)病且伴氣管鏡灌洗液嗜酸粒細(xì)胞比例增高的個(gè)案報(bào)道僅6例^{［11, 12, 13, 14, 15, 16］}。其中1例^［16］診斷為肺結(jié)節(jié)病合并慢性嗜酸粒細(xì)胞肺炎，但無法獲取到全文。詳細(xì)病例資料的5例患者臨床特征比較見表2。

5例患者均經(jīng)過臨床檢查排除了其他常見的引起嗜酸粒細(xì)胞增高的原因，如藥物、真菌及結(jié)核、寄生蟲感染、血管炎等。僅2例患者行骨髓檢查，1例^［12］結(jié)果正常，1例^［13］骨髓涂片結(jié)果示嗜酸粒細(xì)胞比例為13.6%。其中3例^{［11, 12, 13］}肺組織活檢均可見嗜酸粒細(xì)胞浸潤，2例^{［12, 13］}診斷為肺結(jié)節(jié)病伴慢性嗜酸粒細(xì)胞肺炎，1例^［11］初始推測合并有慢性嗜酸粒細(xì)胞肺炎，但患者未經(jīng)治療，癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)及ACE水平均自行恢復(fù)到正常，最后診斷為肺結(jié)節(jié)病。其中1例^［14］誤診為慢性嗜酸粒細(xì)胞肺炎，后經(jīng)開胸肺活檢取得病理結(jié)果診斷肺結(jié)節(jié)病。所有患者在使用糖皮質(zhì)激素后癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)均得到改善。5例中2例^{［12, 13］}診斷為肺結(jié)節(jié)病合并慢性嗜酸粒細(xì)胞肺炎，肺組織及縱隔淋巴結(jié)活檢均可見嗜酸粒細(xì)胞浸潤，且外周血及BALF嗜酸粒細(xì)胞比例較其他病例明顯升高。慢性嗜酸粒細(xì)胞肺炎也逐漸起病，從出現(xiàn)癥狀到確診病程一般為4~5個(gè)月，典型癥狀包括咳嗽、發(fā)熱、呼吸困難、體重下降等，較特異性特征^［17］包括外周血EOS計(jì)數(shù)>10³/mm³，平均嗜酸粒細(xì)胞比例為32.3%，通常BALF嗜酸粒細(xì)胞比例>40%，一項(xiàng)研究^［18］發(fā)現(xiàn)慢性嗜酸粒細(xì)胞肺炎平均BALF嗜酸粒細(xì)胞比例比例為58%，超過80%患者BAL液嗜酸粒細(xì)胞比例超過40%。影像學(xué)表現(xiàn)主要為雙側(cè)外周或胸膜下的中肺至上肺區(qū)陰影或非節(jié)段實(shí)變影，肺組織病理示間質(zhì)和肺泡腔內(nèi)嗜酸粒細(xì)胞和組織細(xì)胞（包括多核巨細(xì)胞）浸潤是特征性表現(xiàn)。本例患者的不足為未行肺組織活檢，但Renston等^［10］也發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)病肺組織中可見到嗜酸粒細(xì)胞，且外周血嗜酸粒細(xì)胞比例與支氣管肺組織是否有嗜酸粒細(xì)胞浸潤無關(guān)，也與肺結(jié)節(jié)病分期無關(guān)。結(jié)合該例的病史特點(diǎn)，最后診斷為肺結(jié)節(jié)病未合并慢性嗜酸粒細(xì)胞肺炎。本病推薦糖皮質(zhì)激素初始治療^{［19, 20］}：口服潑尼松0.3~0.6 mg·kg^-1·d^-1，維持4~6周，評估癥狀、肺功能、影像學(xué)等得到改善或未再進(jìn)展，每4~12周遞減5~10 mg直至達(dá)0.2~0.4 mg·kg^-1·d^-1（10~15 mg/d），維持劑量至少3~6個(gè)月，總療程達(dá)到1年，對于糖皮質(zhì)激素難治性疾病：可選擇免疫抑制劑：甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、來氟米特、麥考酚酯及英夫利昔單抗等。

肺結(jié)節(jié)病和肺結(jié)核病理改變均表現(xiàn)為肉芽腫，不具有特異性，常導(dǎo)致誤診、漏診，本例誤診肺結(jié)核長達(dá)2年，在隨訪過程中病灶沒有明顯吸收，臨床醫(yī)生需高度警惕。而本例結(jié)節(jié)病還表現(xiàn)為外周血、骨髓、肺泡灌洗液嗜酸粒細(xì)胞增高，復(fù)習(xí)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)病合并外周血嗜酸粒細(xì)胞增高有相關(guān)病例報(bào)道，但合并肺泡灌洗液嗜酸粒細(xì)胞增高罕有報(bào)道。