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來(lái)那替尼（通用名：Neratinib，商品名：Nerlynx），是全球首個(gè)獲批的用于HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者延長(zhǎng)輔助治療的藥物，適應(yīng)于既往接受過(guò)含有曲妥珠單抗藥物治療的成年患者，以降低乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。來(lái)那替尼是目前HER2藥物中靶點(diǎn)最為廣泛的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制劑，作用于HER1/HER2/HER4等靶點(diǎn)。 
2020年2月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)來(lái)那替尼新適應(yīng)癥，與卡培他濱聯(lián)用治療已接受過(guò)兩種或以上治療方案的轉(zhuǎn)移性晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌成人患者。來(lái)那替尼與氟維司群的組合治療又能擦除怎樣的火花呢？關(guān)于2期MutHER研究(NCT03289039)的第2部分，neratinib (Nerlynx，來(lái)那替尼)和fulvestrant (Faslodex，氟維司群)聯(lián)合治療在雌激素受體(ER)陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)患者中顯示出活性。“Neratinib對(duì)HER2突變型非擴(kuò)增MBC患者顯示出適度的單藥活性，我們假設(shè)在這一患者群體中，與單藥治療相比，neratinib聯(lián)合fulvestrant 將提高抗腫瘤活性，”密蘇里州圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院乳腺癌項(xiàng)目的臨床主任，Ma表示。 HER2非擴(kuò)增MBC成人患者，通過(guò)CLIA腫瘤組織或ctDNA測(cè)序激活呈HER2陽(yáng)性，符合這項(xiàng)研究的條件。且對(duì)既往治療數(shù)量沒(méi)有限制。根據(jù)ER情況，患者被納入獨(dú)立隊(duì)列： fulvestrant治療組(n = 24)， fulvestrant初治組（n=11）。此外，對(duì)一組三陰性乳腺癌（TNBC）患者進(jìn)行了探索性分析(n = 5)。該研究共招募了40例患者，中位年齡63歲(35-82歲)。一半的患者有導(dǎo)管組織學(xué)病變，小葉病變占42.5%?；颊呒韧邮苤委煹闹形粩?shù)為3。fulvestrant治療組和fulvestrant初治組接受來(lái)那替尼和氟維司群聯(lián)合治療，TNBC組僅接受來(lái)那替尼治療。來(lái)那替尼以標(biāo)準(zhǔn)劑量240mg口服，每日1次。在第一個(gè)28天周期的第1天和第15天，給予氟維司群500 mg進(jìn)行肌肉注射，然后在每個(gè)周期的第1天給藥。
試驗(yàn)結(jié)果顯示，fulvestrant治療組中位無(wú)進(jìn)展生存期為24周， 臨床受益緩解率（CBR）為38%，其中，1例患者出現(xiàn)完全緩解(CR)， 4例患者出現(xiàn)部分緩解(PR)。fulvestrant初治組中位無(wú)進(jìn)展生存期為20周，CBR為30%，3例患者出現(xiàn)部分緩解（PR）。TNBC組中位無(wú)進(jìn)展生存期為8.5周，CBR為25%，1例患者出現(xiàn)完全緩解（PR）。此外，小葉組織學(xué)與臨床受益緩解率（CBR）增加有關(guān)。13例小葉病變患者的CBR為61.5%，其中1例出現(xiàn)完全緩解, 4例出現(xiàn)部分緩解。4例ER陽(yáng)性患者，在來(lái)那替尼和氟維司群聯(lián)合治療過(guò)程中（病情進(jìn)展），加用Trastuzumab (Herceptin，曲妥珠單抗)，1例TNBC患者，也在疾病進(jìn)展時(shí)加用曲妥珠單抗。在這5例患者中，有4例患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為28周。添加曲妥珠單抗后觀察到的療效改善，突出了雙重HER2阻斷對(duì)該患者群體的重要性。聯(lián)合用藥的安全性與之前的研究一致。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉、惡心和疲勞。最常見(jiàn)的3級(jí)不良反應(yīng)為腹瀉，沒(méi)有4級(jí)不良反應(yīng)。Ma CX, Luo J, Freedman R, et al. A phase II trial of neratinib (NER) or NER plus fulvestrant (FUL) (N+F) in HER2 mutant, non-amplified (HER2mut) metastatic breast cancer (MBC): Part II of MutHER. Presented at: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2021; April 10-15, 2021. Abstract CT026.
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