抗HER2的靶向藥物

曲妥珠單抗（H）
    NCCTG 9831研究：入組3133例I～I(xiàn)II期侵襲性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，隨機(jī)給予多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇（AC→T）、AC→T后序貫52周H（AC→T→H）或AC后同時(shí)序貫T+52周H（AC→T+H→H）三組治療。結(jié)果示：與AC→T組相比，AC→T→H組的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了33%，且AC→T+H→H組較AC→T→H的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低了25%。結(jié)論：HER2陽(yáng)性乳腺癌患者接受52周H治療有長(zhǎng)期獲益，且AC→T+H→H獲益更大。
    BCIRG 006研究：入組3222例早期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，隨機(jī)接受AC→多西他賽（T）、AC→TH和T+CBP+H（TCH）治療（H治療均為1年）。結(jié)果示：與AC→T組相比，AC→TH組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了36%、死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了37%；TCH組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了25%、死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了23%。結(jié)論：H與含蒽環(huán)類聯(lián)合方案更有效，但與非蒽環(huán)類聯(lián)合方案的心臟安全性更好。

拉帕替尼
    一項(xiàng)中國(guó)研究觀察PIK3CA基因突變與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療的療效關(guān)系。入組38例HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，其中PIK3CA基因突變的11例（29%）。PIK3CA突變型和野生型患者接受拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療的臨床獲益（CBR）和PFS均無(wú)顯著差異。
    CHERLOB(II期研究)：評(píng)價(jià)HER2陽(yáng)性乳腺癌患者術(shù)前接受以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)化療方案聯(lián)合拉帕替尼、H或同時(shí)H+拉帕替尼的療效和安全性，初步結(jié)果示：66%的患者接受了保乳手術(shù)，37.5%的患者獲pCR，且心臟毒性作用可耐受。
    另一項(xiàng)研究：探討了30例HER2陽(yáng)性乳腺癌患者接受拉帕替尼聯(lián)合Nab-紫杉醇（白蛋白包裹紫杉醇）新輔助治療的療效。結(jié)果示：24例(88%)患者獲得客觀緩解（ORR,CR+PR）,5例獲pCR，且毒性可以耐受。

Neratinib
    一項(xiàng)I/II期試驗(yàn)：第一部分實(shí)體瘤研究中，確定了240mg/d Neratinib+80 mg/d紫杉醇（T）治療劑量。第二部分研究中，99例HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受此劑量治療，68例獲ORR，其中一線治療的33例患者的ORR為70%。雌激素受體陽(yáng)性、既往接受內(nèi)分泌治療和多西他賽治療患者的ORR分別為84%、80%和76%。28%的患者出現(xiàn)3/4級(jí)不良反應(yīng)，主要為腹瀉。
    一項(xiàng)II期臨床研究：評(píng)價(jià)240mg/d Neratinib治療進(jìn)展期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的安全性。結(jié)果示：腹瀉一般在治療第3天開始，隨時(shí)間的延長(zhǎng)有所緩解。37%的患者因腹瀉減小用藥劑量，但PFS與腹瀉發(fā)生無(wú)相關(guān)性，未見(jiàn)明顯的心臟毒性。
    另有兩項(xiàng)安全性研究顯示，在實(shí)體瘤獲HER2陽(yáng)性乳腺癌中，Neratinib聯(lián)合化療的安全性均好。

HER2抗體嵌合藥物（T-DM1）
    一項(xiàng)單臂II期研究：入組110例HER2陽(yáng)性進(jìn)展期乳腺癌患者（既往接受H、拉帕替尼或含蒽環(huán)類、紫杉醇和卡培他濱治療），觀察T-DM1的療效。結(jié)果示：CBR為44.5%，維持時(shí)間至少6個(gè)月，其中32.7%的患者獲ORR，常見(jiàn)的不良反應(yīng)為乏力、惡心和血小板減少。 

帕妥珠單抗（Pertuzumab）
    一項(xiàng)II期研究：入組29例既往接受聯(lián)合H治療進(jìn)展的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，接受帕妥珠單抗單藥獲在其治療進(jìn)展后給予帕妥珠單抗+H的療效和安全性，治療8周期的結(jié)果示：仍有1例接受帕妥珠單抗治療，16列接受帕妥珠單抗+H治療。帕妥珠單抗+H組的ORR為21%、CBR為43%。結(jié)論：既往接受H聯(lián)合化療治療進(jìn)展的患者接受帕妥珠單抗和H治療仍可獲益。

作用于其他靶點(diǎn)的靶向藥物

貝伐單抗
    RIBBON-2（III期）研究：入組684例HER2陽(yáng)性進(jìn)展期乳腺癌患者，隨機(jī)給予二線化療或二線化療加貝伐單抗治療。結(jié)果示：與單用化療組相比，聯(lián)合貝伐單抗組PFS顯著延長(zhǎng)（7.2個(gè)月 vs. 5.1個(gè)月，p = 0.0072），ORR亦有提高（39.5% vs 29.6%,p = 0.0193）。

依維莫司
    一項(xiàng)III期臨床研究：入組210例HER2陰性乳腺癌患者，接受新輔助化療±貝伐單抗±依維莫司治療。結(jié)果示：在化療基礎(chǔ)上加入依維莫司，耐受性良好。該研究正在進(jìn)行中。

舒尼替尼（S）
    一項(xiàng)II期臨床研究：分析S聯(lián)合H治療HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的療效和安全性，54例接受S 37.5mg/d+H/3周療法或H/周療法。由于不能耐受毒副作用，39%患者S劑量調(diào)整為25 mg/d。52例可評(píng)價(jià)療效患者的ORR為355,CBR為52%，中位PFS為26周。大部分毒副作用為1-2級(jí)，3例4級(jí)毒副作用分別為左室射血分?jǐn)?shù)下降、肺栓塞。胰腺炎，1例5級(jí)毒副作用為心源性休克。
    另一項(xiàng)研究分析S在乳腺癌新輔助治療中的作用。入組18例HER2陰性Ic-III期乳腺癌患者，給予S單藥100 mg/d1、37.5 mg/d2-13治療后，再給予紫杉醇80 mg/m2+S 25 mg/d。結(jié)果示：接受S治療后，平均腫瘤組織間隙液壓（IFP）從18.87mmHg明顯降低至治療后6.38mmHg(p = 0.002）,且患者耐受性好。結(jié)論：S可通過(guò)VEGF調(diào)節(jié)血管的滲透壓，明顯降低IFP。