《Endokrynologia Polska》 雜志 2021年刊載[72(1):53-63.]羅馬尼亞布加勒斯特C.I. Parhon" National Institute of Endocrinology 的Iulia Florentina Burcea, Valeria-Nicoleta N?stase, C?t?lina Poian? 撰寫的系統(tǒng)綜述《垂體瘤免疫組化和分子學(xué)診斷中的轉(zhuǎn)錄因子。Pituitary transcription factors in the immunohistochemical and molecular diagnosis of pituitary tumours - a systematic review 》（doi: 10.5603/EP.a2020.0090.）。

 簡介:雖然組織病理學(xué)仍然是體病理診斷的第一線，但免疫組織化學(xué)和分子生物學(xué)目前負(fù)責(zé)提供該領(lǐng)域腫瘤更準(zhǔn)確的特征。

材料和方法:使用PubMed和SCOPUS數(shù)據(jù)庫對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)綜述，術(shù)語包括涉及垂體瘤發(fā)生的轉(zhuǎn)錄因子:T-PIT、PIT-1和SF-1。

結(jié)果:結(jié)果顯示了不同的觀點(diǎn)，但證據(jù)支持多重免疫組織化學(xué)分析，必須包括垂體轉(zhuǎn)錄因子，以進(jìn)行高度準(zhǔn)確的診斷，預(yù)后判斷和指導(dǎo)(多模式)治療。

結(jié)論:通過使用轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)最近定義的垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的結(jié)構(gòu)和功能的理解有了顯著的進(jìn)展。這種方法帶來了垂體腫瘤的(亞)分類，使用細(xì)胞類型和細(xì)胞譜系，具有臨床和分子意義和治療結(jié)果。

引言

盡管被認(rèn)為是單克隆起源，一些研究表明垂體腺瘤(PAs)有不止一種細(xì)胞類型，并包含起源于獨(dú)立于單個(gè)細(xì)胞的腫瘤克隆。關(guān)于存在類似癌癥干細(xì)胞的自我更新球形細(xì)胞，也可以認(rèn)為是細(xì)胞分化的一種跡象，這種假設(shè)存有爭議。PAs所包含的所謂多能細(xì)胞（The supposed multipotent cells）負(fù)責(zé)生長、侵襲和對(duì)特異性治療的抵抗，能夠分化為腫瘤的其他細(xì)胞類型。

2017年，世界衛(wèi)生組織(WHO)修訂了內(nèi)分泌器官腫瘤分類，根據(jù)其細(xì)胞譜系，建立了更清晰的原發(fā)性腺垂體腫瘤分類，從而更好地對(duì)這些腫瘤進(jìn)行分類。因此，已提出將譜系轉(zhuǎn)錄因子(TFs)，與臨床特點(diǎn)和影像學(xué)特征、激素的免疫組化、增殖因子和其他特異性標(biāo)志物相關(guān)。用于診斷。

基于與垂體外神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NET）的類似性和不可預(yù)測(cè)的行為，垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(PitNET)一詞被提議用來取代腺瘤這個(gè)術(shù)語，其他專家認(rèn)為這一術(shù)語相當(dāng)混亂和爭議。對(duì)這些腫瘤的多步驟治療是必要的。除了臨床特點(diǎn)和放射學(xué)特征,與準(zhǔn)備包括組織學(xué)、免疫組織化學(xué)(IHC)分析(激素、細(xì)胞角蛋白低分子量角蛋白(LMWK)模式,增值性標(biāo)志物,嗜鉻粒蛋白A),轉(zhuǎn)錄因子（TFs),以及,如果有需要的話,p53,生長激素抑制素受體(SSTRs),雌激素受體α(ERα),O6-甲基鳥嘌呤-甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)甲基化等項(xiàng)組織學(xué)相關(guān)的報(bào)告。歐洲垂體病理學(xué)組(EPPG)提出的五層分類方法在四項(xiàng)研究中對(duì)1470例患者進(jìn)行了驗(yàn)證，確定了七種主要的形態(tài)學(xué)和功能性PAs類型，并具有明確的預(yù)后價(jià)值。

雖然(功能性)PAs的多模式治療方案已經(jīng)提高了疾病的控制率和治愈率，但仍然需要廣泛和具體的診斷。

材料和方法

在文獻(xiàn)回顧過程中，我們遵循PRISMA(對(duì)系統(tǒng)綜述和薈萃分析的首選報(bào)告項(xiàng)目，2015)指南。

本文檢索PubMed和SCOPUS數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為2000年1月至2020年6月，檢索關(guān)鍵詞為:(i) T-PIT和垂體腺瘤，(ii) PIT-1和垂體腺瘤，(iii)類固醇因子1 (SF-1)和垂體腺瘤(圖1)。文章中引用的文獻(xiàn)也被搜索與主題的相關(guān)性。結(jié)果被總結(jié)，下面的文章對(duì)最重要的結(jié)果進(jìn)行了批判性的討論。表1總結(jié)了本綜述中包括的研究，對(duì)至少30例患者及其主要披露信息（disclosures）作評(píng)估。

排除標(biāo)準(zhǔn)如下:(1)綜述，(2)病例報(bào)告，(3)致編輯來信，(4)社論，(5)評(píng)論，(6)動(dòng)物模型，(7)體外研究。

流行病學(xué)

腺垂體細(xì)胞分化的大多數(shù)(99.9%)垂體瘤是良性和惰性的，最大的百分比例在臨床不明顯的和尸檢發(fā)現(xiàn)的。在一生中發(fā)現(xiàn)的所有PAs中，有臨床意義的患病率為1:1000，而在那些接受手術(shù)的PAs中，10%表現(xiàn)出不典型的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）樣行為(泌乳素瘤除外，它很少通過神經(jīng)外科治療)。

垂體腺瘤（PAs）的患病率隨年齡增長,診斷的高峰年齡是30-60歲,一些與性別有關(guān):發(fā)現(xiàn)在有250例垂體瘤的隊(duì)列中，女性患者占生長激素細(xì)胞和促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞垂體腺瘤（PAs）的大多數(shù),而男性占促性腺激素細(xì)胞的大多數(shù)。此外，就兒科人口而言，男孩比女孩所患庫欣病的病情更為嚴(yán)重（aggressive forms）。在上述隊(duì)列中，侵襲性高風(fēng)險(xiǎn)腺瘤的比例為28.8%，復(fù)發(fā)率為17.8%，卒中的發(fā)生率為8.2%。

據(jù)最近的報(bào)道，PIT -1陽性的多激素腺瘤平均出現(xiàn)年齡為40.2(±12.5)歲，以女性為主，47.05(±16.4)歲，具有罕見免疫組化組合的多激素腺瘤以男性為主。分子研究發(fā)現(xiàn)，它們的頻率為3.6%，在研究中，僅通過免疫組化分析就觀察到大幅上升(12.5%)。

在235例經(jīng)病理證實(shí)的PAs中，PIT-1(59.09%)和T-PIT家族腫瘤(58.18%)多見于女性，SF-1腫瘤多見于年齡較大的男性(58.57%)。年齡方面，T-PIT腫瘤的平均年齡為58.73歲，PIT-1腫瘤，SF-1腫瘤為45.44歲。促性激素細(xì)胞腫瘤的發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，而且在年輕的患者中PIT-1譜系腫瘤占主導(dǎo)地位。

組織學(xué)證據(jù)

從分子角度考慮

通過免疫組化(IHC)檢測(cè)垂體轉(zhuǎn)錄因子的蛋白表達(dá)，通過qRT-PCR (qRT-PCR)檢測(cè)垂體轉(zhuǎn)錄因子的顯性基因，可以對(duì)PA亞型進(jìn)行分類和定義。實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)(real-time polymerase chain reaction, RT-PCR)和實(shí)時(shí)定量逆轉(zhuǎn)錄PCR (real-time quantitative reverse transcription PCR, qRT-PCR)結(jié)果的差異反映了后者在表達(dá)低轉(zhuǎn)錄水平的樣本中較高的敏感性（reflect the higher sensitivity of the latter methodology in samples expressing low transcript levels）。

垂體腺垂體瘤的細(xì)胞生成涉及需要存在促進(jìn)激素基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子的三個(gè)譜系。PIT-1家族是所有細(xì)胞中最復(fù)雜的，涉及生長激素細(xì)胞、泌乳素細(xì)胞、泌乳素生長激素細(xì)胞（mammosomatotroph）和促甲狀腺激素細(xì)胞。盡管事實(shí)上所有垂體細(xì)胞中都存在PIT-1 mRNA轉(zhuǎn)錄物(transcripts)，PIT-1蛋白只存在于這些類型的腫瘤中。它帶來(give rise)致密或稀疏顆粒性腫瘤，即由PIT-1干細(xì)胞產(chǎn)生的PIT-1譜系分化差的腫瘤（the poorly differentiated tumours）。促性腺激素細(xì)胞和腫瘤的發(fā)生需要以下因素:SF-1, ERa, GATA -結(jié)合蛋白2 (GATA-2)， Lhn4, T-PIT和神經(jīng)源性分化因子1 (NeuroD1)用于促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞，也可引發(fā)致密顆粒性、稀疏顆粒性和Crooke細(xì)胞促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腫瘤。使用2017年世界衛(wèi)生組織分類，<5%的垂體腫瘤診斷為零細(xì)胞腺瘤（null cell adenomas）。

在來自大的PAs隊(duì)列(n = 251)的56例患者中，在垂體轉(zhuǎn)錄因子的免疫組化和分子檢測(cè)之間顯示有良好的相關(guān)性，在T-PIT和PIT-1的免疫陽性和表達(dá)上有一致性。與GATA-2的良好一致性相反（as opposed to the good concordance found for GATA-2 ），SF-1的基因表達(dá)與免疫檢測(cè)無相關(guān)性。這證明了，特別是在零細(xì)胞腺瘤或多激素腺瘤中，實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)（RT-qPCR）在補(bǔ)充免疫組化分析中的作用，并建議應(yīng)該將RT-qPCR添加到常規(guī)臨床實(shí)踐中。在同一研究中，通過使用特異性轉(zhuǎn)錄因子（TFs）的分子研究，零細(xì)胞腺瘤的發(fā)生率從16.3%降低到3.2%。在幾個(gè)系列研究中，通過分子分析，零細(xì)胞腫瘤的百分比從12.7%下降到7%，從17%下降到12.5%。

靜默性垂體腫瘤是激素免疫反應(yīng)性腫瘤，沒有激素分泌超量的臨床癥狀。在一個(gè)靜默性生長激素細(xì)胞腺瘤的隊(duì)列中，與肢端肥大癥患者的相比，它們通常呈稀疏顆粒性，而生長激素(GH)、PIT-1和SSTR_2A的免疫反應(yīng)性百分比較低，提示分化程度較低和具有臨床“進(jìn)襲性”行為的可能性。如所示那樣，靜默性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤和PIT-1陽性的腺瘤比靜默性促性腺激素細(xì)胞腺瘤更具進(jìn)襲性。

零細(xì)胞腺瘤對(duì)垂體前葉發(fā)育的激素和轉(zhuǎn)錄因子（TFs）均無免疫作用。雖然免疫組化對(duì)所有激素都呈陰性，但它們都有激素合成和釋放的細(xì)胞器，有些還能在體外產(chǎn)生糖蛋白亞單位，從而維持了與靜默性促性腺激素細(xì)胞腺瘤相似的假設(shè)。評(píng)估147例GH、泌乳素(PRL)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和促甲狀腺激素(TSH)免疫陰性的垂體腺瘤，其中46%表達(dá)SF-1。在其他病例中，6%為PIT-1陽性，其他病例可能為零細(xì)胞腺瘤。在有1071例手術(shù)治療的垂體腺瘤的系列研究中，零細(xì)胞瘤(0.6%)占激素陰性腺瘤的5%，無功能垂體腺瘤(NFPA)的1.2%，具有較差的超微結(jié)構(gòu)分化和進(jìn)襲性臨床和神經(jīng)影像學(xué)。

雖然手術(shù)切除的垂體腫瘤中約40%是無功能垂體腺瘤（NFPAs），但大多數(shù)被確定為促性腺激素細(xì)胞譜系。然而，據(jù)歐洲垂體病理學(xué)組（EPPG）專家報(bào)道，約15 - 20%的PAs存在垂體激素表達(dá)有限/缺失/異常。在這種情況下，嗜鉻粒蛋白A和轉(zhuǎn)錄因子（TFs）有助于確定垂體神經(jīng)內(nèi)分泌來源，并將其中一些分類為促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞、促性腺激素細(xì)胞或多激素PIT-1陽性垂體腺瘤。

轉(zhuǎn)錄因子（TFs）的另一個(gè)作用是啟發(fā)增生的組織病理學(xué)術(shù)語（s is enlightening the histopathological terminology of hyperplasia）。與網(wǎng)狀蛋白（reticulin ）一起，轉(zhuǎn)錄因子（TFs）有助于區(qū)分垂體增生與促生長激素釋放激素（GHRH）或促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）的異位分泌或繼發(fā)于原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥的垂體增生。

T-PIT

T-PIT是一種T-box因子，存在于黑色素細(xì)胞和促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞（the melanotrophs, and corticotropes）兩個(gè)垂體阿黑素原(proopiomelanocortin, POMC)譜系中，可誘導(dǎo)分化為表達(dá)POMC的譜系。(特別是由于大腺瘤所致的)庫欣病中T-PIT和POMC的mRNA表達(dá)之間有很強(qiáng)的相關(guān)性，但在靜默性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤中也有相關(guān)性。T-PIT，連同NeuroD1，在促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞譜系的分化和POMC基因的轉(zhuǎn)錄中起著非常重要的作用，兩者均為垂體和非垂體腫瘤中(通過與Pitx1相互作用)實(shí)現(xiàn)促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞分化所必需的。與這兩者協(xié)同作用（cooperation），Nur77(神經(jīng)生長因子-誘導(dǎo)因子- B)也能誘導(dǎo)POMC的表達(dá)，一項(xiàng)包括13例分泌ACTH的腺瘤的比較研究表明，在某些情況下，它是區(qū)分亞臨床庫欣病和庫欣病的唯一因素。

雖然NeuroD1被認(rèn)為是促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞特異性的，但它在一些非促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞垂體腺瘤中也有過表達(dá)，可能是由于神經(jīng)原素（neurogenins）等分子因子的激活。在一項(xiàng)對(duì)51例垂體腺瘤的研究中，NeuroD1在促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞和無功能垂體腺瘤（NFPA）中表達(dá)較高，而神經(jīng)原素2（neurogenin 2）在PIT -1依賴性垂體腺瘤中，尤其是在接受術(shù)前藥物治療的垂體腺瘤中，表達(dá)較高。與T-PIT相比，NeuroD1的鑒別實(shí)用性較差（poor discriminatory usefulness），而T-PIT可被認(rèn)為是促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腫瘤的標(biāo)志物。

研究比較13例庫欣病患與4例伴異位ACTH分泌的類癌腫瘤患者，顯示在這兩個(gè)實(shí)體之間,T-PIT和NeuroD1的表達(dá)沒有區(qū)別，且它們也在ACTH-陰性的類癌腫瘤中表達(dá),表明在異位分泌ACTH的腫瘤中其他轉(zhuǎn)錄因子可以受累誘導(dǎo)POMC mRNA。

根據(jù)Peng等人的觀察，T-PIT家族腫瘤在女性中發(fā)生頻率較高，平均年齡在23 - 75歲之間，且通常與0 - 2級(jí)病變相關(guān)。(相對(duì)于肢端肥大癥和NFPA)，庫欣病患者有最高的T-PIT核表達(dá)。大多數(shù)屬于ACTH/POMC譜系的促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤是單激素的。

由于缺乏可靠的T-PIT抗體，表達(dá)這種轉(zhuǎn)錄因子的腫瘤仍然很難得到診斷；因此，結(jié)合免疫組化分析和術(shù)前磁共振(MRI)冠狀位T2加權(quán)圖像可以提高診斷和分類的精度。

靜默性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤(SCA)是具有促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞和促性腺激素細(xì)胞腺瘤瘤臨床和形態(tài)學(xué)特征的腫瘤。在Cooper等人進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，盡管其ACTH的表達(dá)與功能性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤相似，但臨床表現(xiàn)更像NFPA。它們?nèi)狈-PIT表達(dá)，但包含有促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞標(biāo)志物ACTH、NeuroD1和促性腺激素細(xì)胞標(biāo)志物SF-1、糖蛋白激素α亞單位(α -GSU)和DAX-1。在一個(gè)有814例手術(shù)切除的PAs的大型隊(duì)列中，只有4.8%(39例)為SCA，腫瘤大小和侵襲性與靜默性促性腺激素細(xì)胞腺瘤(SGA)相似，但前者的進(jìn)襲性是后者的3倍。它們具有及時(shí)改變表型的特殊潛力，其表型靜默與T-PIT有關(guān)，其功能失調(diào)可能是SCA的早熟異常。

在283例患者中43例采用免疫組化方法對(duì)3種轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行特異性診斷。在同一隊(duì)列中，有相當(dāng)數(shù)量的三陰性腫瘤(28%，無激素或轉(zhuǎn)錄因子表達(dá))顯示有GATA-3表達(dá)，強(qiáng)烈提示屬促性腺激素細(xì)胞或促甲狀腺激素細(xì)胞譜系。一些促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腫瘤也表達(dá)GATA2，一些促性腺激素細(xì)胞腫瘤也表達(dá)NeuroD1，這種共同表達(dá)表明存在表達(dá)SF-1的皮質(zhì)-促性腺激素細(xì)胞實(shí)體（cortico-gonadotroph entity），但T-pit很少或沒有，且臨床上表現(xiàn)為靜默性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤。

在一個(gè)由24名垂體腫瘤患者組成的隊(duì)列中，促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腫瘤中的T-PIT表達(dá)比對(duì)照組高27倍。T-PIT的表達(dá)分別在生長激素細(xì)胞腺瘤中呈基本的模式（constitutive pattern），在NFPA中呈異質(zhì)型。

在治療方面，最近的一項(xiàng)研究表明R-抑制劑（roscovitine）對(duì)促腎上腺皮質(zhì)激素激素細(xì)胞腫瘤的作用表明，它通過靶向細(xì)胞周期蛋白E/E2F1通路抑制POMC和T-PIT，降低ACTH表達(dá)，因此作為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2的抑制劑，是庫欣病的治療途徑。有USP8突變的促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞PAs顯示有較高的SSTR5表達(dá)，這有助于預(yù)測(cè)對(duì)生長抑素類似物帕瑞肽（pasireotide）的反應(yīng)。

PIT-1

當(dāng)發(fā)現(xiàn)PIT-1基因表達(dá)與垂體發(fā)育中GH、PRL和/或TSH的產(chǎn)生密切相關(guān)時(shí)，我們認(rèn)識(shí)到了PIT-1在細(xì)胞分化中的作用。

PIT-1, POU-領(lǐng)域（domain）家族的一員,是一個(gè)核轉(zhuǎn)錄因子參與生長激素細(xì)胞的正常分化和生長,泌乳素生長激素細(xì)胞（mammosomatotroph）, 泌乳素細(xì)胞（lactotroph）,和促甲狀腺激素細(xì)胞（thyrotroph）,以及垂體腺瘤細(xì)胞異常增殖,PIT-1蛋白質(zhì)與有GH、TSH、PRL免疫組化（IHC）染色的腫瘤高度相關(guān)。PIT-1在PIT-1預(yù)言者(Prophet of PIT-1，PROP1)之后在胚胎發(fā)生期間表達(dá)，并在成人垂體生長激素細(xì)胞、泌乳素細(xì)胞和促甲狀腺細(xì)胞中維持。PROP1在腫瘤垂體樣本中過表達(dá)，在促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤中高18倍，在生長激素腺瘤中高10倍，在NFPA中高3倍，盡管PROP1與促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞分化無關(guān)，但與維持促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞分化的細(xì)胞相關(guān)。

最近，一項(xiàng)利用生長激素細(xì)胞、染色體改變、miRNome、甲基化組和轉(zhuǎn)錄組學(xué)對(duì)PAs進(jìn)行的分子分類研究發(fā)現(xiàn)，PIT-1譜系是總共134例納入患者的主要分離/分類驅(qū)動(dòng)因素。PIT-1譜系與不同標(biāo)志物的轉(zhuǎn)錄和染色體不穩(wěn)定性有關(guān)。

生長激素細(xì)胞是唯一表達(dá)GDNF家族受體α -1 (GFRa1)、膠質(zhì)細(xì)胞系來源的神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)和Ret的垂體分泌細(xì)胞，最后誘導(dǎo)PIT-1和p53過表達(dá)的Ret，在所有生長激素細(xì)胞腺瘤中都保持著這種模式。要使前體細(xì)胞成為生長激素細(xì)胞體，需要PIT-1，而要使PIT-1充分表達(dá)，就需要Ret。Ret誘導(dǎo)的PIT-1的過表達(dá)決定了異常的生長激素細(xì)胞的凋亡，這解釋了事實(shí)上生長激素細(xì)胞腺瘤有一個(gè)正常的Ret/GFRɑ1和GDNF的表達(dá)，并且沒有轉(zhuǎn)移。

根據(jù)定義，生長激素細(xì)胞腫瘤具有核PIT-1陽性和細(xì)胞質(zhì)GH陽性。這些腫瘤中雌激素受體陽性與泌乳素陽性相關(guān)。PIT-1譜系的分化差的腫瘤(以前的靜默亞型3腺瘤)表達(dá)PIT-1和GH, PRL, ER，或α亞單位的可變表達(dá)。

在第一批用RT-PCR研究的垂體腺瘤系列研究中有幾項(xiàng)研究，沒有證實(shí)與正常垂體組織的定量差異，與泌乳素瘤的PIT-1 DNA測(cè)序相對(duì)應(yīng)，顯示與正常垂體組織相比沒有突變。在其他研究中，分泌PRL/GH的腺瘤以及分泌GH-和PRL-的腺瘤的PIT-1表達(dá)比其他腺瘤高2.5- 5倍。，PIT-1在正常垂體和上述腺瘤中大小相同，當(dāng)其與主要的細(xì)胞腫瘤類型有一定程度的相關(guān)性時(shí)，PIT-1過表達(dá)。在NFPA中也發(fā)現(xiàn)了PIT-1基因的表達(dá)，一種解釋是干細(xì)胞有能力向三種表型中的任何一種分化。

在泌乳素瘤的一個(gè)亞群中，發(fā)現(xiàn)剪接因子3亞單位B1的體細(xì)胞突變與PIT-1的較強(qiáng)結(jié)合相關(guān)，這導(dǎo)致超量的泌乳素分泌，較高的泌乳素水平，以及較短的無進(jìn)展生存期。在功能性泌乳素腺瘤中，PIT-1 mRNA的表達(dá)往往較高，而GHRH-R mRNA的表達(dá)較低，這與功能性生長激素細(xì)胞腺瘤中所發(fā)現(xiàn)的正相關(guān)不同。在這兩種腫瘤的靜默性變異中，PIT-1和GHRH-R的水平與相應(yīng)的功能性腺瘤相似。

產(chǎn)生TSH的垂體腺瘤以其多樣的臨床行為而聞名，從典型的到臨床上靜默性的，表明進(jìn)行充分的免疫組化分析的重要性。在一組分泌TSH的垂體瘤(靜默性大腺瘤和功能性PA)中，它們都具有相同的組織病理學(xué)特征。免疫染色在18例功能性腫瘤中檢測(cè)到16例，在10例靜默性腫瘤中檢測(cè)到9例，GATA-2在幾乎所有腫瘤中有共表達(dá)(通過免疫組化和/或RT-PCR)。PIT-1和GATA-2的表達(dá)與年齡、腫瘤大小、侵襲性特征或TSH水平無關(guān)，但在所有靜默性腺瘤和兩種功能性腺瘤中均可檢測(cè)到。Ki-67指數(shù)與PIT-1、GATA-2、SSTR_2A、SSTR₅無相關(guān)性。促甲狀腺激素細(xì)胞腫瘤是單激素和多激素的，后者共表達(dá)GH或PRL，均表達(dá)高水平的PIT-1和SSTR_2A，多激素腫瘤以臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀為主。分泌TSH的腺瘤可能來源于分泌GH、PRL和TSH的細(xì)胞早期的全能祖細(xì)胞（early totipotent progenitor cells），這一機(jī)制可能是這些腫瘤的多激素性的一部分。

多激素垂體腫瘤分為PIT-1陽性腫瘤和罕見的免疫組織化學(xué)組合腫瘤(沒有決定性的轉(zhuǎn)錄因子)。它們只能通過病理評(píng)估來識(shí)別，約55.5%的患者有進(jìn)襲性行為。后者來自于不同的垂體細(xì)胞譜系。PIT-1-陽性多激素腺瘤(以前稱為靜默亞型3腺瘤,雖然有類似的批判)有對(duì)GH, PRL、TSH (PIT-1譜系激素)的多種局灶-分散的（focal-scattered）免疫反應(yīng)性,通常在臨床上表現(xiàn)為NFPAs,少數(shù)患者臨床表現(xiàn)為分泌GH或PRL。PIT-1家族的PAs通常有α亞單位的過度表達(dá)，但這一特征并不能將其歸類為多激素。

多發(fā)性PAs包括兩種或兩種以上不同類型的垂體細(xì)胞腫瘤，發(fā)病率低(0.4- 1.3%)。在1055例垂體腺瘤中，13例具有同步多發(fā)性腫瘤成分(占病例總數(shù)的1.2%)，12例為雙腫瘤成分，1例為三腫瘤成分。這三種腫瘤有一種不同尋常的多激素腫瘤，即GH、促性腺激素(FSH)、PIT-1和SF-1呈陽性，另外還有兩種較小的腫瘤:稀疏顆粒性的泌乳素細(xì)胞PIT-1和ER陽性，以及一種促性腺激素細(xì)胞腫瘤，SF-1和FSH呈陽性，但PIT-1和GH呈陰性。在所有的患者中，進(jìn)襲性的組織學(xué)亞型預(yù)測(cè)了疾病復(fù)發(fā)和持續(xù)的可能性。多激素發(fā)生率最高的是PIT-1陽性腫瘤。

對(duì)于SSTR，與PIT-1陽性腺瘤、促性腺激素細(xì)胞腺瘤 和NFPAs相比，促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤中SSTR₃的表達(dá)較高。SSTR₅在PIT -1陽性腺瘤中表達(dá)較高，其次是促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤、促性腺激素細(xì)胞腺瘤和NFPAs。與原發(fā)腺瘤相比，復(fù)發(fā)性垂體腺瘤中SSTR_2A、SSTR₃、SSTR₅的表達(dá)較低。

一項(xiàng)關(guān)于NFPAs的研究發(fā)現(xiàn)，PIT-1細(xì)胞譜系的靜默性腺瘤在年輕人中更為常見，Ki-67指數(shù)較高。在同一研究中，4 / 5的靜默性PIT-1腺瘤患者接受不完全腫瘤切除術(shù)后接受輔助放療。

PIT-1-陽性靜默性垂體腺瘤(指示分化成生長激素泌乳素細(xì)胞家族)，而相比促性腺激素細(xì)胞腺瘤，靜默性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤有更具進(jìn)襲性的行為,以及巨大的腺瘤,而這往往會(huì)對(duì)手術(shù)治療有高的復(fù)發(fā)發(fā)生率,在所提到的組織學(xué)亞型中，特點(diǎn)更為常見。

SF-1

類固醇因子1 (SF-1)在促性腺激素細(xì)胞中，以及在促性腺激素細(xì)胞PAs中，表達(dá)，導(dǎo)致其分化，其也在腎上腺和生殖系統(tǒng)中起作用。用免疫組化法檢測(cè)SF-1診斷促性腺激素細(xì)胞譜系腫瘤，而“零細(xì)胞”垂體腺瘤的發(fā)生率下降到1%左右。

在有30例垂體腺瘤的隊(duì)列中，在所有腫瘤中，SF-1免疫陽性細(xì)胞的頻率是相似的。SF-1可與PIT-1或TPIT一起在肢端肥大癥、庫欣病或無功能腺瘤（NFPA）患者中被檢測(cè)到，這帶來了對(duì)轉(zhuǎn)錄因子（TFs）共表達(dá)（co-expression）的想法。

在最近的一項(xiàng)研究中，功能性腫瘤被證明是SF-1家族腫瘤中最不常見的(8.47%)，而在PIT-1家族腫瘤中，這類腫瘤被診斷的頻率最高(74.55%)。在SF-1家族腫瘤中，腫瘤直徑最大的腫瘤和3 - 4級(jí)腫瘤的發(fā)病率高于在PIT-1和T-PIT家族腫瘤中發(fā)病率較高的0 - 2級(jí)腫。在另一個(gè)隊(duì)列(1055例腺垂體腫瘤)中，促性腺激素細(xì)胞腫瘤中SF-1染色陽性的占患者的96%，而ER染色陽性的占82%。

89例促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞PAs患者，為SF-1和DAX-1陽性。ACTH免疫染色定位于細(xì)胞質(zhì)，而細(xì)胞核的SF-1和GATA-2陽性。SF-1、DAX-1和GATA2的表達(dá)局限于α亞單位免疫陽性細(xì)胞，但也彌散于所有腫瘤組織。在同一隊(duì)列的39例僅ACTH免疫陽性的患者中，所有患者的SF-1和GATA-2免疫陰性，而它們不屬于ACTH細(xì)胞系。

出人意料的是，垂體瘤的促性腺激素細(xì)胞亞群表達(dá)的SF-1水平與其他PitNET亞型相似。即便如此，36.62%的所有的促性腺激素細(xì)胞腫瘤表達(dá)SF-1和SF-1蛋白，其中的87.32%表達(dá)GATA2。

在表達(dá)FSH和LH的三陰性腫瘤或不明確的（ambiguous）SF-1染色情況下，GATA-3可能是促甲狀腺激素細(xì)胞或促性腺激素細(xì)胞譜系的重要指標(biāo)。

在最近用整合泛基因?qū)W（integrated pangenomics ）分析PA的分子分類中，在一些促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤和(GNAS-野生型生長激素細(xì)胞伴 SF1表達(dá)的)生長激素細(xì)胞腺瘤中發(fā)現(xiàn)促性腺激素細(xì)胞的信號(hào),提出對(duì)當(dāng)前SF1譜系腫瘤以及這種SF-1對(duì)促性腺激素細(xì)胞譜系的特異性的挑戰(zhàn)。這就提出了一個(gè)關(guān)于存在偶爾的腫瘤（occasional tumours）(不同譜系的碰撞腫瘤)（collision tumours with different lineages）的問題，以及對(duì)使用的樣本中存在捕獲的非腫瘤性組織，或者對(duì)SF-1譜系的特異性存在疑問。

進(jìn)襲力（Aggressivity）

就像中樞神經(jīng)系統(tǒng)的所有腫瘤一樣，在垂體腺瘤（PAs）中，能夠促進(jìn)生長和腫瘤進(jìn)展的腫瘤起始細(xì)胞（tumour-initiating cells ）的干細(xì)胞基因圖譜已經(jīng)被識(shí)別出來。

在定義進(jìn)襲性(aggressive)行為時(shí)，算法應(yīng)基于臨床行為、神經(jīng)放射影像學(xué)特征、生長速度和對(duì)治療的反應(yīng)。進(jìn)襲性垂體腫瘤是大的(很多是巨大的，直徑超過4cm)，侵襲性(Knosp 3級(jí)或4級(jí)，伴侵襲蝶竇)，生長速率高(>20%， 6個(gè)月內(nèi)至少2毫米)，并且（盡管接受手術(shù)，藥物和放療），仍能抵抗標(biāo)準(zhǔn)的藥物治療(>20%的增長）。

術(shù)前(MRI)、術(shù)中(內(nèi)鏡檢查)和術(shù)后，Ki-67(≧3%)和核分裂計(jì)數(shù)>2/10的高倍鏡視野（HPF）。P53是一種獨(dú)立的進(jìn)襲性標(biāo)志物，可以幫助診斷，但只有40%的報(bào)道描述了該標(biāo)志物對(duì)侵襲性的預(yù)測(cè)作用(相比Ki-67的正相關(guān)性為62%)。在一些研究中，侵襲性的組織學(xué)證明(相鄰硬腦膜浸潤)比手術(shù)中所評(píng)估的更為常見。在大的患者隊(duì)列中，多激素垂體腺瘤（PAs）占多數(shù)(92%)，且Ki-67<3%。

眾所周知,疾病實(shí)體“不典型腺瘤（atypicaladenoma）”被2017WHO分類去除,并取代以”高風(fēng)險(xiǎn)腺瘤（high-risk adenoma）”,和一些PA亞型被視為具有進(jìn)襲性:男性泌乳素細(xì)胞腺瘤,稀疏顆粒性生長激素細(xì)胞腺瘤,靜默性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤,Crooke細(xì)胞腺瘤多激素 PIT-1陽性腺瘤。除去第一個(gè)疾病實(shí)體(被證明具有進(jìn)襲性)，其他疾病實(shí)體仍有待確認(rèn)中。

在(孤立性或綜合征性)AIP陽性的PAs或來自MEN1或MEN4綜合征的垂體腺瘤中，有報(bào)道稱其具有腫瘤進(jìn)侵襲性、較大的尺寸和對(duì)常規(guī)治療的抵抗性，特別是與間葉細(xì)胞向上皮細(xì)胞過渡的中斷有關(guān)（especially related to disruption of mesenchymal-to-epithelial transition）。垂體腺瘤（PAs）的其他綜合征性原因包括Carney 復(fù)合征(PRKAR1A/PRKACB)、McCune-Albright (GNAS)、HPGL (SDHx, MAX)、Dicer (DICER1)、Lynch (MLH1, PMS2)或USP8相關(guān)綜合征(USP8)。在幾項(xiàng)研究中，在>5%的PAs中只有2個(gè)基因(GNAS和USP8)發(fā)生了突變，大多數(shù)Pit- NETs中沒有發(fā)現(xiàn)其他驅(qū)動(dòng)基因的改變。與USP8野生型PAs相比，USP8突變的促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞PAs代表了一組進(jìn)襲性有限的群體。

進(jìn)襲性PAs和垂體癌之間的確切區(qū)別還不是很明確，可能是一個(gè)硬幣的兩面。除促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞PAs外，泌乳素細(xì)胞PAs是第二常見的進(jìn)襲性和惡性的?？紤]到不同的研究結(jié)果，Ki-67超過10%可以被認(rèn)為是惡性的標(biāo)志，但不能就其本身單獨(dú)使用（ not taken per se）。雖然在PAs分類中，垂體轉(zhuǎn)錄因子很有用，但并不經(jīng)常單獨(dú)使用垂體轉(zhuǎn)錄因子來評(píng)估進(jìn)襲性。

結(jié)論與未來展望

除了對(duì)激素的評(píng)估，在垂體瘤的免疫組織化學(xué)分析中，常規(guī)使用垂體轉(zhuǎn)錄因子(PIT-1, SF1, TPit)應(yīng)該成為一種習(xí)慣，以準(zhǔn)確診斷和避免錯(cuò)誤。其在垂體細(xì)胞分化和腫瘤發(fā)生中的作用已得到闡明。雖然大多數(shù)垂體腺瘤主要以垂體激素免疫組化染色分類，但轉(zhuǎn)錄因子免疫染色在如零細(xì)胞腺瘤或多激素腺瘤等分化存疑的（doubtful differentiation）特殊病例中很重要。

本綜述提供了重要的信息，支持這些轉(zhuǎn)錄因子在確定垂體腺瘤的起源，并將其與其他垂體疾病(如間葉細(xì)胞的[mesenchymal]、基質(zhì)的[stromal]或神經(jīng)元垂體瘤[neuronal pituitary tumours])區(qū)分開來的實(shí)用性。

由世界衛(wèi)生組織(WHO)在2017年，但也通過新的廣泛的分子分類，闡明了垂體轉(zhuǎn)錄因子的生物學(xué)相關(guān)性和重要性，兩者之間的橋梁是未來管理的目標(biāo)。對(duì)其的免疫組織化學(xué)和分子學(xué)研究具有預(yù)后價(jià)值，已被幾項(xiàng)對(duì)大型隊(duì)列患者的研究所證實(shí)對(duì)其分析也可以用于預(yù)測(cè)治療的反應(yīng)和腫瘤的變化，這可能有重要的臨床影響。因此，對(duì)垂體腺瘤的具體分析應(yīng)該結(jié)合臨床背景，采用多學(xué)科的方法。

對(duì)垂體瘤進(jìn)襲性行為的分級(jí)仍在研究中，需要增殖標(biāo)志物和完整的免疫檢測(cè)染色，最后的診斷結(jié)合增殖標(biāo)志物和完整的免疫檢測(cè)染色，以及臨床和放射影像學(xué)方面，以正確治療這些變化莫測(cè)（unpredictable）的腫瘤。