【原】小分子藥物的“元素分析”（三）

行舟Drug 2021-03-18

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在藥物分子中，除碳?xì)溲醯蟮谖逦恢匾脑鼐褪橇?，含硫藥物已?jīng)廣泛應(yīng)用于抗菌，抗炎，皮膚病和癌癥等的治療中。2011年美國銷量前二十的藥物中，有九個含有硫原子，分別是Plavix(氯吡格雷)，NexIUM(埃美索拉唑)，Seroquel(喹硫平)，Singulair(孟魯司特鈉),Crestor(瑞舒伐他汀),Cymbalta(度洛西汀)，Actos（匹格列酮），Zyprexa(奧氮平)和阿莫西林(見Figure. 1)。

Figure.1 2011年美國銷量最高的九個含硫藥物

硫，作為藥用元素自古有之。在中國，最早就有葛洪用硫磺煉丹的記錄，而在國外有機(jī)硫化合物入藥最早可追蹤至古埃及時期，當(dāng)時的人們用含硫的軟膏作為殺菌和防腐劑使用，古希臘時期也有用“硫浴”來治療傷員的記錄。近代（1920s），也有用硫來治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的案例。

硫是人體必需元素，約占人體含量的0.25%。作為第三周期元素，硫元素有超過四種氧化價態(tài)，這使得硫元素在化合物分子中有多重表現(xiàn)形式，包括磺酰胺，砜，硫醚，硫酯（硫醇），噻吩（唑）等，研究人員甚至更加細(xì)分了磺酰胺鍵中硫和氮所連碳的原子類型等（具體見figure. 2）

Figure.2 藥物分子中硫原子的存在形式

含硫藥物在制藥史上有很重要的影響。首當(dāng)其沖的就是1932年科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的具有廣譜抗菌活性的磺胺類藥物，隨后已經(jīng)有超過150個磺胺類藥物上市，抗菌譜更廣泛，更長效，而且現(xiàn)今磺胺藥物已經(jīng)不僅僅用于抗菌，還拓展到了降血糖，抗炎，利尿，抗甲狀腺，抗高血壓，抗癌等領(lǐng)域。當(dāng)然，磺胺類藥物對于制藥工業(yè)的發(fā)展的影響還有其另外一面。1937年美國田納西一家藥企開發(fā)的磺胺二甘醇口服劑型，造成了數(shù)百人的死亡，該事件最終促使FDA將藥物的安全性進(jìn)行量化操作，才有了現(xiàn)今的每日容許攝入劑量和每日耐受力劑量等安全標(biāo)準(zhǔn)。

青霉素，頭孢類等β內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)是第二大類含硫藥物，青霉素等抗生素的發(fā)現(xiàn)，發(fā)展對人類健康的影響，人們已經(jīng)對它耳熟能詳，在此就不再過多贅述。

噻唑和硫醚結(jié)構(gòu)是第三大類含硫藥物。重要的噻唑類藥物包括非甾體抗炎藥，如美洛昔康等。而硫醚結(jié)構(gòu)藥物在人體內(nèi)往往是通過氧化還原成砜或者磺?；鶃戆l(fā)揮生理作用。

值得一提的是，近年來一些藥物化學(xué)家們開始設(shè)計一些特殊的硫結(jié)構(gòu)分子，例如在分子中引入RSO2NHR′來調(diào)節(jié)分子的血腦屏障滲透性，異硫脲結(jié)構(gòu)可用來治療阿爾茨海默病病，SF₅結(jié)構(gòu)比三氟甲基具有更高的脂溶性和代謝穩(wěn)定性等，這值得藥物研究人員的關(guān)注。

氟，作為最小，吸電子作用最強(qiáng)的的鹵素，近十年來含氟的藥物也逐漸在麻醉，血液替代品，抗病毒，抗真菌抗炎，中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物研發(fā)中變得常見起來，但是真正進(jìn)入市場的卻很少。2011年美國TOP20的藥物中僅有立普妥（阿托伐他汀），瑞舒伐他汀，艾司西酞普蘭。一般而言，氟原子作為氫原子的生物電子等排體，氟的引入能夠提高化合物的脂溶性，提高生物利用度，另外碳氟鍵的的穩(wěn)定性能夠提高代謝穩(wěn)定性，降低用藥劑量。當(dāng)然也有一些特殊情況，當(dāng)氟原子與臨近的氧原子距離在3埃以內(nèi)時候，化合物水溶性反而提高。

自1955年首個含氟藥物被批準(zhǔn)上市后，F(xiàn)DA迄今已經(jīng)批準(zhǔn)了225個含氟藥物。但由于氟原子本身結(jié)構(gòu)限制與之相匹配的化合價態(tài)多樣性的限制，氟在藥物分子中存在形式也比較少（見Figure. 3）

Figure. 3 藥物分子中氟原子的存在形式

與此帶來的影響之一就是，含氟藥物仍是遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于含硫藥物。Table4顯示，在12種常見疾病類別種，硫原子用量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于氟原子，僅有在感官器官疾病類別種，氟原子用量超過了硫原子，推測原因可能于在該類別藥物種常用氟化的類固醇，糖皮質(zhì)激素，前列腺素作為類似物（模擬物），發(fā)揮治療效果。