2020年是令人印象深刻的急性病毒感染流行的一年，大家會重新審視抗病毒藥物和疫苗問題及注意事項，病毒感染轉(zhuǎn)成慢性損傷，也會引起自身免疫病。近些年的研究發(fā)現(xiàn)，人類內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（HERVs）在自身免疫性疾病中起重要作用，噬菌體（感染細菌的病毒）在臨床治療中受到重視，總病毒載量（TVL）受外源性病毒、總微生物載量（TML），以及總炎癥/免疫原性載量（TlL）共同影響（見圖1）。

圖1 總病毒載量的組成

2019年底至2021年初，新冠病毒在全球流行（見圖2），持續(xù)一年多的時間里，全球新冠病毒感染超過1億人，因新冠病毒死亡人數(shù)超過200萬。目前病毒仍然在全球肆虐，嚴重影響了人類的經(jīng)濟發(fā)展與生活方式。人們對新冠病毒還在進一步研究中，人類與病毒交鋒的經(jīng)驗將為我們戰(zhàn)勝新冠病毒提供寶貴經(jīng)驗。

圖2 全球新冠病毒數(shù)據(jù)

已知的和流行的病毒，如EB病毒（EBV）、細小病毒B-19（PvB19）、巨細胞病毒（CMV）以及人類乳頭狀瘤病毒（HPV）等，這些病毒是影響表觀基因的外源性病毒。研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫患者很可能同時“感染”了多種病毒，比如：已經(jīng)被證實，硬皮病常常發(fā)生在伴有EBV、PvB19和CMV的活動性和不尋常部位感染的患者。幽門螺桿菌可能作為一種協(xié)同微生物發(fā)揮強大的作用，通過協(xié)調(diào)作用，同時引發(fā)免疫抑制，從而允許其他微生物繁殖，并引發(fā)全身炎癥（見圖3）。我們需要了解的一個重要概念是，病毒感染通過直接增強病毒復制的基因組，促進有利于病毒復制的細胞因子環(huán)境，以及通過刺激通常被病毒“劫持”的NF-kB來促進病毒復制，從而促進其他病毒感染的激活。因此，任何病毒的激活或抑制，都可以間接地促進其他病毒群的激活或抑制。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、硬皮病和干燥綜合征等自身免疫性疾病長期以來被認為與感染有關，尤其是病毒病因?qū)W。

圖3 細菌和病毒影響免疫的協(xié)同作用

■ 許多觀察表明，EB病毒參與了系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的發(fā)病機制，EB病毒感染引發(fā)傳染性單核細胞增多癥，導致患SLE的風險增加。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中，血清學提示EBV病毒載量更高，某些EBV抗原和具有病理重要性的自身抗原之間可以檢測到強烈的交叉反應。

■ SLE患者對EB病毒免疫應答失調(diào)。EB病毒抗原表現(xiàn)出與常見SLE抗原分子結(jié)構(gòu)模擬，以及與關鍵免疫調(diào)節(jié)成分的功能分子模擬。部分地區(qū)研究發(fā)現(xiàn)SLE患者EBV血清陽性率較高，尤其是針對早期EBV抗原，提示病毒頻繁再激活。研究表明，SLE特異性血清學反應、基因表達、病毒載量、T細胞反應，以及EBV的分子模擬，進一步支持EBV在狼瘡病因和發(fā)病機制中的潛在作用。

■ 巨細胞病毒（CMV）導致硬皮?。⊿Sc）的病理基礎：

• 直接感染內(nèi)皮細胞和免疫細胞

• 促纖維化細胞因子的誘導

• SSc患者CMV抗體水平升高

• HCMV晚期蛋白UL94與人內(nèi)皮細胞表面整合素-NAG-2蛋白復合物的分子模擬機制

• 巨細胞病毒內(nèi)皮抗體殺死內(nèi)皮細胞并引起纖維化的交叉反應

• 抗UL94抗體與真皮成纖維細胞結(jié)合，并將其轉(zhuǎn)化為硬皮病表型

■ EB病毒致硬皮?。⊿Sc）的病理基礎：

• 大多數(shù)SSc患者表現(xiàn)為血管和真皮細胞的活動性感染

• 病毒引發(fā)的基因誘導并促進了原發(fā)性硬皮病的表型

■ 人類細小病毒19（PvB19）致硬皮?。⊿Sc）的病理基礎：

• 內(nèi)皮細胞、免疫細胞和真皮細胞的直接感染

• 促纖維化細胞因子的誘導

• 骨髓感染見于許多SSc患者，與疾病嚴重程度直接相關，在健康患者中從未發(fā)現(xiàn)；骨髓纖維細胞參與SSc

• PvB19感染引發(fā)多種自身抗體的形成：核抗原（ANA）、類風濕因子（RF）、中性粒細胞胞質(zhì)抗原、線粒體抗原（AMA）、平滑肌、胃壁抗原和磷脂

研究模型假定自身免疫在以下步驟中進化：（1）CD8+T細胞缺乏；（2）原發(fā)性EBV感染；（3）CD8+T細胞對EBV的控制減弱；（4）EBV載量和抗EBV抗體增加；（5）靶器官中的EBV感染；（6）EBV感染的自體反應性B細胞在靶器官中的擴張；（7）自體反應性T細胞浸潤到靶器官；（8）靶器官中異位淋巴濾泡的產(chǎn)生。研究還提出，在高緯度地區(qū)，陽光和維生素D被剝奪，會加劇CD8+T細胞缺乏，進一步削弱對EBV的控制，從而促進自身免疫性疾病的發(fā)展。

一項研究將外源性暴露與病毒再激活聯(lián)系起來。芳香烴受體（AhR）是一種活化的轉(zhuǎn)錄因子，通過與環(huán)境污染物，包括2,3,7,8-四氯二苯或二惡英（TCDD或二惡英）結(jié)合來介導多種生物效應……這項研究評估了配體激活的AHR激活EBV的可能性……TCDD增強了BZLF1轉(zhuǎn)錄，它介導了EBV陽性B細胞系和唾液腺上皮細胞系中，EBV感染從潛伏型向裂變型的轉(zhuǎn)變。此外，TCDD誘導的BZLF1mRNA和EBV基因組DNA水平的增加，在B細胞系中得到證實。干燥綜合征患者的唾液激活了CYP1A1和BZLF1的轉(zhuǎn)錄。此外，CYP1A1和BZLF1啟動因子活性之間存在正相關。AhR配體引起EBV激活B細胞和唾液上皮細胞的再激活，這些配體參與干燥綜合征的發(fā)病。

這是一項令人震驚的研究：它提供了直接感染、外源性毒素暴露和自身免疫之間聯(lián)系的證據(jù)，進一步來說，這項研究還表明外源性暴露也可以增強HERV的轉(zhuǎn)錄（直接或間接通過病毒反式激活），這也有助于自身免疫疾病的發(fā)展。

硬皮病是一種自身免疫性疾病，以血管閉塞、細胞外基質(zhì)過度沉積，以及皮膚、肺、胃腸道、心臟和腎臟結(jié)締組織纖維化為特征。系統(tǒng)性硬化癥的發(fā)病機制極其復雜，目前尚無統(tǒng)一的假說解釋所有方面。在過去的20年里，越來越多的證據(jù)表明，感染性疾病可能是全身硬化的病因之一。系統(tǒng)性硬化患者中特異性菌株占優(yōu)勢，抗體滴度增加，以及分子模擬誘導自身免疫反應等證據(jù)表明，感染因素可能參與系統(tǒng)性硬化的發(fā)生和發(fā)展。典型的硬皮病患者有多種活躍的微生物感染/或定植，因此表現(xiàn)出免疫抑制。臨床醫(yī)生必須了解總微生物載量（TML），而不僅僅是某一種感染的存在，還必須進行細菌定量檢測，尤其是幽門螺桿菌?？共《舅幬锏呐R床價值是有限的，但在個別病人中仍然可能被認為是有效的，因為它們是針對單一病毒的單一途徑，但對總病毒載量（TVL）的療效有限。任何藥物抗病毒干預自身免疫疾病的失敗都不能反駁自身免疫的病毒病因?qū)W。

為了降低各類病毒的總病毒載量（TVL），應注意采用一種普遍性的抗病毒方法：（1）流行性病毒是臨床醫(yī)生和患者最?？紤]的常見病毒，有現(xiàn)成的診斷方法，如：艾滋、乙肝、丙肝、巨細胞包涵體病毒、EB病毒，人類細小病毒19等。與非硬皮?。⊿Sc）患者相比，SSC患者表現(xiàn)出的病毒感染不僅更活躍，而且在不同的部位也更活躍。（2）永久嵌入人類基因組的人類內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒，通常沒有可用的實驗室評估，臨床醫(yī)生應將這一類別視為總病毒載量（TVL）、總微生物載量（TML）和總炎癥/免疫原性載量（TlL）的隱匿因素。（3）噬菌體負載量——身體的總細菌負載量（TBL），特別是腸道內(nèi)的微生物量，含有侵襲細菌的特異性病毒，稱為噬菌體，這些細菌特異性病毒對腸道的TML有顯著貢獻。因此，考慮減少/改善腸道中的TBL，預計也會減少TVL，促進TIL的減少。（4）減少TVL的其他方法是減少炎癥和細菌負荷：細菌碎片如LPS/內(nèi)毒素，其他病毒感染（通過“反式激活”），以及任何其他激活的炎癥刺激NF-kB，有望通過NF-kB途徑，促進病毒復制。通過這種方式降低TBL與TVL，從而降低TIL。理解這一點有助于解除臨床醫(yī)生和研究人員理解慢性疲勞綜合征（CFS）中的困惑，尤其是在小腸菌群過度生長（SlBO）和腸道菌群失調(diào)引起的CFS，病毒復制增加的證據(jù)通常使CFS變得復雜。SlBO的細菌碎片/LPS等，通過NF-kB等途徑促進病毒復制，而來自SlBO的LPS也會導致其他問題，如細胞色素p450受損，導致外源性毒素積累，以及由此產(chǎn)生的多種化學物敏感增加，持續(xù)的低級別炎癥和氧化狀態(tài)，導致HPA軸和線粒體功能喪失。SIBO可導致色氨酸缺乏，血清素和褪黑素的缺乏可能與通過細菌色氨酸酶結(jié)合有關，維生素B12缺乏可能是由于B12與細菌H2S結(jié)合增加有關。

人類DNA被病毒感染的殘余物“預載”，這些殘余物在數(shù)萬年內(nèi)由父母傳給后代；這些內(nèi)源性病毒單體被簡化為人類DNA，現(xiàn)在已知會隨著免疫原性病毒殘余物的產(chǎn)生和預期的炎癥免疫反應而重新激活。如前所述，與外源性病毒反式激活相關，外源性/表觀基因病毒（如流感病毒和單純皰疹l型）的復制增加內(nèi)源性病毒的表達；因此，一種減少/控制皰疹病毒激活的方法抑制外源性病毒的復制。HERV的激活被DNA甲基化所抑制；相反，DNA低甲基化與人類和動物的SLE密切相關。

■ HERV自身免疫相關性

• 類風濕性關節(jié)炎：在類風濕性關節(jié)炎患者中檢測到多個HERV的表達；HERV-K10顯示分子模擬

• 幼年類風濕：HERV-K10

• 多發(fā)性硬化（MS）：相關逆轉(zhuǎn)錄病毒元件（MRSV）型HERV-W；MS患者血液和腦細胞中env RNA和蛋白質(zhì)表達增加；HERV-H/F家族HERV-Fc1活性和RNA產(chǎn)生明顯增加；染色體1上的HERV-K18是MS的危險因素

• 銀屑?。篐ERV-W、K、E和變異ERV-9/HERV-W表達增加

• 狼瘡：HERV-E和HERV-K的低甲基化

■ HERV誘導自身免疫疾病的機制

• 分子模擬（HERV-K10）

• 超抗原生產(chǎn)（HERV-K）

• LTR（腸末端重復序列）介導的基因表達改變

• 抗原與免疫復合物形成

■ HERV激活：

• DNA低甲基化

• 反式激活

眾所周知，胃腸道的管腔充滿了細菌；研究人員逐漸地認識到細菌失衡（定量）和代謝/行為紊亂（定性）通過多種機制參與各種疾病。噬菌體是感染細菌的病毒，而胃腸道細菌本身容易發(fā)生菌群數(shù)量和質(zhì)量失衡，容易受到噬菌體——病毒的感染。因此，任何對失調(diào)的完全理解也必須考慮到噬菌體的作用。

■ 噬菌體（也稱為“病毒樣顆?！被颉癡LP”）

• 噬菌體（“感染細菌的病毒”）是地球上最豐富的生物體；它們的數(shù)量是細菌的10倍；在人類胃腸道中發(fā)現(xiàn)了1200多種基因型。

• 腸道病毒組主要由這些以腸道細菌為食的原核病毒控制，由于所有噬菌體顆粒的繁殖能力都是未知的，因此不鼓勵將其描述為“病毒”，而傾向于“病毒樣顆?！保╒LP）。

• 噬菌體通過“細菌群落的不穩(wěn)定性”影響細菌的多樣性和“種群結(jié)構(gòu)”，噬菌體的感染性和溶解性將明顯改變。

• 影響特定細菌種群的存活和死亡，溶酶原的作用直接導致更多的病毒顆粒和細菌死亡，并釋放細菌和病毒免疫原。相反，人體腸道噬菌體群體在生理規(guī)范（縱向穩(wěn)定性）內(nèi)不會隨著相應的細菌定植發(fā)生顯著變化（普氏糞桿菌Faecalibacterium prausnitzii除外，其噬菌體群體與之成比例）；大多數(shù)噬菌體似乎對應（34-41%）厚壁菌門。

• 噬菌體參與基因轉(zhuǎn)移和基因組重組，它們還攜帶許多抗生素耐藥基因：多藥外排轉(zhuǎn)運蛋白（n=355）、萬古霉素耐藥基因（n=129）、四環(huán)素耐藥基因（n=18）和β-內(nèi)酰胺酶（n=16）。

• 病毒樣顆粒（VLP）序列占人類糞便總DNA的4%到17%；這種數(shù)量上的少數(shù)DNA物質(zhì)可能對疾病有深遠的病理學意義。

• 以抗核抗體和由此產(chǎn)生的免疫復合物為特征。來自腸道噬菌體的病毒顆?？隙〞晃?，然后會導致：（1）原發(fā)性炎癥；（2）HERV的反式激活；（3）對DNA的交叉反應（如ANA）；（4）免疫復合物沉積。

• “自身免疫性疾病”克羅恩病患者的每個活檢樣本（21-41億）比健康對照組（12億）含有更多的噬菌體。

• 噬菌體種群是通過飲食改變而改變的，但其含義尚不清楚。