在過(guò)去的十年中，腸道微生物組引起了人們的極大興趣。近期的研究已表明，腸道中的細(xì)菌和其他微生物在免疫、新陳代謝、消化以及抵御試圖入侵我們身體的“壞細(xì)菌”方面發(fā)揮著輔助作用。然而，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Angela Wahl博士、Balfour Sartor博士和J. Victor Garcia博士及其同事們腸道微生物組可能并不總是抵御人類(lèi)病原體。他們首次使用了一種沒(méi)有腸道微生物組（無(wú)菌）的精密動(dòng)物模型，結(jié)果表明腸道微生物組對(duì)愛(ài)潑斯坦-巴爾病毒（Epstein-Barr virus, EBV）和人類(lèi)免疫缺陷病毒1型（HIV）感染有重大影響，并在疾病過(guò)程中發(fā)揮作用。相關(guān)研究結(jié)果于2023年8月10日在線(xiàn)發(fā)表在Nature Biotechnology期刊上，論文標(biāo)題為“A germ-free humanized mouse model shows the contribution of resident microbiota to human-specific pathogen infection”。

Wahl說(shuō)，“這些發(fā)現(xiàn)首次提供了直接證據(jù)，表明常駐腸道菌群對(duì)兩種不同的人類(lèi)特異性病原體感染的建立和病理過(guò)程有重大影響?！?/p>

為了實(shí)現(xiàn)這一發(fā)現(xiàn)，Wahl和Garcia需要?jiǎng)?chuàng)建一種模擬人類(lèi)免疫系統(tǒng)的“人源化（humanized）”的小鼠模型來(lái)進(jìn)行他們的研究。一旦暴露于病毒中，這種人源化模型就能像人類(lèi)一樣復(fù)制病毒，并可用于研究。但是他們需要更進(jìn)一步。Wahl和Garcia需要將傳統(tǒng)的人源化小鼠模型與沒(méi)有腸道微生物組（無(wú)菌）的小鼠模型進(jìn)行比較。這就意味著，他們需要在世界上首次構(gòu)建一種人源化、無(wú)菌的小鼠模型。

作為開(kāi)發(fā)人體病原體體內(nèi)模型的專(zhuān)家，Wahl和前北卡羅來(lái)納大學(xué)研究生Morgan Chateau博士需要找到一種方法，既能使動(dòng)物人源化，又能讓它們不接觸任何細(xì)菌，包括生活在食物、皮膚、空氣或外部環(huán)境中的細(xì)菌。為此，他們使用了一個(gè)定制的外科隔離室，本質(zhì)上就是一個(gè)“大無(wú)菌泡”，里面有專(zhuān)門(mén)的手套隔間和顯微鏡。Wahl說(shuō)，“這在以前從未有過(guò)。我們對(duì)小鼠進(jìn)行了人源化處理，并在嚴(yán)格的無(wú)菌條件下進(jìn)行了病毒暴露實(shí)驗(yàn)。從技術(shù)上講，這非常具有挑戰(zhàn)性?！?/p>

HIV是一種主要感染人類(lèi) CD4+ T 細(xì)胞的逆轉(zhuǎn)錄病毒，主要通過(guò)消化道感染。例如，男男性行為者的直腸暴露占HIV新感染人數(shù)的一半以上。母乳喂養(yǎng)是通過(guò)口腔暴露將HIV傳染給嬰兒的一個(gè)例子。

論文共同第一作者Wenbo Yao博士發(fā)現(xiàn)，與人源化的無(wú)菌小鼠相比，在體內(nèi)定植了常駐腸道微生物組的人源化小鼠直腸感染HIV的幾率要高出200%。同樣，與人源化的無(wú)菌小鼠相比，在體內(nèi)定植了常駐腸道微生物組的人源化小鼠口腔感染HIV的幾率要高出300%。這些作者還注意到，與人源化的無(wú)菌小鼠相比，定植了常駐腸道微生物組的人源化小鼠血漿中的HIV-RNA水平高出34倍，組織中的HIV-RNA水平高出1000多倍。

論文共同作者R. Balfour Sartor博士 說(shuō)，他們?cè)贖IV方面的創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)最終可能會(huì)成為人們開(kāi)發(fā)新的臨床方法和療法的基礎(chǔ)。Sartor說(shuō)，“這些發(fā)現(xiàn)打開(kāi)了一扇全新的大門(mén)。是否有可能改變腸道微生物組，減少可能導(dǎo)致HIV感染擴(kuò)大的細(xì)菌、真菌和病毒？或者反過(guò)來(lái)說(shuō)，我們可能幫助患者建立防止HIV擴(kuò)增并與抗病毒藥物協(xié)同清除HIV的微生物?！?/p>

這些作者隨后對(duì)定植了常駐腸道微生物組的人源化小鼠和無(wú)菌的人源化小鼠進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，常駐腸道微生物組的存在增加了CCR5+CD4+ T細(xì)胞的頻率，而CCR5+CD4+ T細(xì)胞是整個(gè)腸道中HIV感染的主要目標(biāo)。他們的研究結(jié)果表明HIV感染和復(fù)制的增強(qiáng)至少部分是由于口腔或直腸接觸HIV后局部感染的靶細(xì)胞密度增加。

Wahl說(shuō)，“這是一項(xiàng)意義重大的發(fā)現(xiàn)。每個(gè)人的腸道內(nèi)都有獨(dú)特的微生物。未來(lái)，評(píng)估人與人之間的這種多樣性如何影響他們感染HIV的風(fēng)險(xiǎn)以及隨后的病程將非常重要。”

CV-BLT小鼠糞便細(xì)菌微生物組。圖片來(lái)自Nature Biotechnology, 2023, doi:10.1038/s41587-023-01906-5。

這些作者關(guān)于 EBV 的研究結(jié)果也很重要。EBV是一種DNA皰疹病毒，可感染B細(xì)胞并引起單核細(xì)胞增多癥（mononucleosis）。幾乎95%的成年人都潛伏著EBV感染，但對(duì)于一些免疫系統(tǒng)受損的人來(lái)說(shuō)，EBV感染會(huì)影響某些類(lèi)型癌癥的發(fā)展，如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和鼻咽癌。

Wahl 和 Garcia 發(fā)現(xiàn)，攜帶正常腸道微生物組的小鼠暴露于 EBV 后，會(huì)在多種器官（包括脾臟、肝臟、腎臟和胃部）中出現(xiàn)大面積腫瘤。感染了 EBV 的無(wú)菌小鼠幾乎沒(méi)有這些腫瘤。未來(lái)的研究將需要評(píng)估在常駐腸道微生物組存在的情況下增強(qiáng) EBV 感染和腫瘤發(fā)生的潛在機(jī)制。

Garcia說(shuō)，“我們有兩種人類(lèi)病原體，它們?cè)谒锌赡艿姆矫娑际遣煌?。它們感染的?xì)胞類(lèi)型、引發(fā)的疾病類(lèi)型以及病毒類(lèi)型完全不同。然而，腸道微生物組會(huì)加劇這兩種病毒各自導(dǎo)致的疾病?！?/p>

這些作者如今將嘗試找出決定腸道微生物組是否在HIV和EBV感染在全身持續(xù)存在中發(fā)揮作用的因素，并弄清腸道微生物組是否也會(huì)影響其他人類(lèi)特異性病原體。

更具體地說(shuō)，Wahl、Garcia 和 Sartor 希望了解腸道微生物組如何促進(jìn) HIV 和 EBV 感染。他們還想確定哪些特定的微生物菌株有助于這兩種病毒的復(fù)制和致病能力，尤其重要的是，哪些微生物菌株能保護(hù)宿主免受這兩種病毒的感染。Sartor特別想知道，是否還有其他潛伏病毒受到腸道微生物組的影響。

“腸道微生物組是否也會(huì)影響單純皰疹病毒（HSV）、帶狀皰疹病毒（VZV）和其他導(dǎo)致腫瘤的潛伏病毒的重新激活？我們不知道，但有很好的記錄表明微生物可以影響某些細(xì)菌和真菌病原體。這可能也是一個(gè)值得探索的話(huà)題?！?/p>

Wahl和Garcia希望，他們的發(fā)現(xiàn)將為那些對(duì)腸道微生物組對(duì)人類(lèi)特定病原體引起的疾病的作用感興趣的科學(xué)家們開(kāi)辟一個(gè)新的探索領(lǐng)域。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Angela Wahl et al. A germ-free humanized mouse model shows the contribution of resident microbiota to human-specific pathogen infection. Nature Biotechnology, 2023, doi:10.1038/s41587-023-01906-5.

2. Gut Microbiome Can Increase Risk, Severity of HIV, EBV Disease
https://news./2023/08/gut-microbiome-can-increase-risk-severity-of-hiv-ebv-disease/