引用本文

       皮膚惡性黑色素瘤（cutaneous malignant melanoma，CMM）是起源于皮膚黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤，雖然發(fā)病率不高，但死亡率卻占皮膚癌的75％以上［1］。由于CMM惡性程度高，早期容易發(fā)生淋巴及血道轉(zhuǎn)移。全球每年約55 500人死于CMM，美國癌癥協(xié)會(huì)2018年提供的數(shù)據(jù)顯示，雖然從2005年起美國女性發(fā)生CMM的增長率開始下降，但自1999年以來，美國男性和女性CMM的發(fā)病率卻仍以每年約3.1%的比例在增長［2-3］。我國與歐美等西方國家相比，發(fā)病率低，但是如果考慮個(gè)人體檢、患者對該疾病認(rèn)知不足而忽視疾病診斷治療等多種因素，可能發(fā)病率并不一定低或仍在一個(gè)較高的水平，這更應(yīng)引起人們的重視。目前外科手段仍是治療原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移病灶的最主要方法。本文就 CMM的臨床分期、目前外科手術(shù)最新進(jìn)展等方面進(jìn)行綜述。

一、CMM 的分期

       CMM主要通過組織病理學(xué)進(jìn)行診斷和分期，根據(jù)腫瘤浸潤深度(T)、淋巴結(jié)受累(N)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）對CMM進(jìn)行分期。美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer Staging，AJCC）提供的第7版分期系統(tǒng)根據(jù)病理將黑色素瘤分為5期［4］。0期：原位癌，無淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（TisN0M0）。Ⅰ期和Ⅱ期為局限性黑色素瘤，無淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Ⅰ期分為ⅠA和ⅠB期。ⅠA期：厚度≤1.0 mm，無潰瘍且有絲分裂率<1/mm2, T1aN0M0；ⅠB期：厚度≤1.0 mm，有潰瘍且有絲分裂率≥1/mm2或厚度1.01～2.0 mm且無潰瘍，T1bN0M0/T2aN0M0。Ⅱ期分為ⅡA、ⅡB和ⅡC期。ⅡA期：厚度1.01～2.0 mm且有潰瘍或厚度2.01～4.0 mm且無潰瘍， T2bN0M0/T3aN0M0；ⅡB期：厚度2.01～4.0 mm且有潰瘍或厚度＞4.0 mm且無潰瘍， T3bN0M0/T4aN0M0；ⅡC期：厚度＞4.0 mm且有潰瘍，T4bN0M0。Ⅲ期：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移黑色素瘤，分為ⅢA、ⅢB和ⅢC期。ⅢA期：厚度≤4.0 mm或厚度＞4.0 mm 且無潰瘍，活檢存在1個(gè)或2～3個(gè)微觀轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，T1-4aN1aM0/ T1-4aN2aM0；ⅢB期：所有厚度，活檢存在1個(gè)或2～3個(gè)微觀轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，T1-4bN1aM0/ T1-4bN2aM0; 厚度≤4.0 mm或厚度＞4.0 mm且無潰瘍, 存在1個(gè)或2～3個(gè)宏觀轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、移行轉(zhuǎn)移或衛(wèi)星灶，T1-4aN1bM0/ T1-4aN2bM0/ T1-4aN2cM0；ⅢC期：所有厚度，存在1個(gè)或2～3個(gè)宏觀轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、移行轉(zhuǎn)移或衛(wèi)星灶，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移T1-4bN1bM0/ T1-4bN2bM0/ T1-4bN2cM0；ⅢC期：所有厚度，≥4個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或移行轉(zhuǎn)移及衛(wèi)星灶合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移ANY T N3M0；Ⅳ期：存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移ANY T ANY N M1。2017年更新至第8版分期系統(tǒng)［5］，主要對以下幾個(gè)方面進(jìn)行了更新：（1）腫瘤浸潤深度精確至0.1 mm，而第7版為 0.01 mm；（2）修訂了T1a和T1b的定義（T1a，厚度<0.8 mm且無潰瘍; T1b，0.8～1.0 mm 且無潰瘍或<0.8 mm且有潰瘍），有絲分裂率不再作為浸潤深度（T）中的標(biāo)準(zhǔn)之一；（3）病理分期ⅠA期被修訂為包括T1bN0M0（7版的ⅠB期）；（4）區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移描述的“微觀”和“宏觀”被重新定義為“臨床隱匿”和“臨床表現(xiàn)”；（5）預(yù)后Ⅲ期分組基于N分類標(biāo)準(zhǔn)和T分類標(biāo)準(zhǔn)，從3個(gè)亞組增加至4個(gè)亞組（ⅢA～ⅢD期）；（6）對區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移亞類的定義進(jìn)行了修訂，基于腫瘤相關(guān)區(qū)域淋巴結(jié)的數(shù)量，將微衛(wèi)星、衛(wèi)星或轉(zhuǎn)移灶的出現(xiàn)分類為N1c、N2c或N3c；（7）乳酸脫氫酶水平被添加到每個(gè)M1子類別名稱中；（8）為中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移增加了一個(gè)新名稱(M1d)。這些修訂將更好地指導(dǎo)醫(yī)生對患者進(jìn)行治療，進(jìn)而能對患者做出更好的預(yù)后評(píng)估［6］。絕大多數(shù)黑色素瘤能在淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生之前被診斷出來［4，7］，但常因患者對CMM缺乏足夠的認(rèn)知而未及時(shí)就診，延誤病情，最終使疾病進(jìn)展。對于無淋巴結(jié)受累的原發(fā)性黑色素瘤，Ⅰ期黑色素瘤患者的5年相對生存率為98％，Ⅱ期為90％［8］。區(qū)域淋巴結(jié)是原發(fā)性黑色素瘤患者中最常見的首發(fā)轉(zhuǎn)移部位，出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（Ⅲ期）的患者 5年生存率為 62%，而出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（Ⅳ期）的患者5年生存率為15%［9］。

二、CMM的外科治療

（一）皮膚原發(fā)病灶的手術(shù)治療  

       手術(shù)是目前治療局部侵襲性黑色素瘤的最佳選擇，選擇合適的手術(shù)方式，確定最佳切除邊界，對于降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)率及延長患者存活時(shí)間至關(guān)重要。1997年，Zitelli等［10］對553例原發(fā)性皮膚黑色素瘤行莫氏顯微外科手術(shù)（Mohs micrographic surgery，MMS）切除(一種通過評(píng)估檢查腫瘤切緣及深部來實(shí)現(xiàn)腫瘤的完整切除，同時(shí)最大化保留正常組織的手術(shù)技術(shù))，建議對直徑小于2 cm的軀干或肢體近端黑色素瘤應(yīng)切除周圍正常皮膚1 cm，對大于2 cm的腫瘤應(yīng)切除1.5 cm邊緣。對于頭部、頸部、手部和腳部的黑色素瘤，建議最小手術(shù)切緣為1.5 cm， 對直徑大于3 cm的黑色素瘤，切緣為2.5 cm。Demer等［11］發(fā)現(xiàn)MMS治療頭頸部原位和侵襲性黑色素瘤后局部復(fù)發(fā)率有所改善。但是MMS治療的頭面部黑色素瘤與窄邊緣切除（narrow margin excision，NME）及寬邊緣切除（wide margin excision，WME）治療的患者相比總體生存率無明顯差異［12］。由于手術(shù)切緣的評(píng)估對腫瘤是否完整切除和復(fù)發(fā)至關(guān)重要，因此MMS也是治療高侵襲性及臨床無法明確的原位黑色素瘤（melanoma in situ, MIS）的首選方法，可降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)率并延長無病生存期［13-14］。2004年，英國黑色素瘤研究組對900例深度≥2 mm 的腫瘤對比切除1 cm（453例）和3 cm（447例）的邊緣發(fā)現(xiàn)，1 cm切緣組的局部復(fù)發(fā)率顯著增加，但總體生存率無明顯差異［15］。2011年， Gillgren等［16］對936例厚度大于 2 mm 的皮膚黑色素瘤患者采用切緣2 cm（465例）和4 cm（471例）手術(shù)治療，發(fā)現(xiàn)兩者在局部復(fù)發(fā)、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前，根據(jù)原發(fā)腫瘤Breslow厚度（用目鏡測微器檢測CMM皮膚顆粒層至腫瘤最深部的距離）來確定擴(kuò)大切除的范圍，當(dāng)腫瘤浸潤最大深度≤1.0 mm時(shí)，切緣為1 cm；深度在1.01～2.0 mm時(shí),切緣為1～2 cm；深度＞2.0 mm時(shí)，切緣為2 cm［17］。近年來，Tchernev和Temelkova［18］提出一步法切除黑色素瘤（one step melanoma surgery，OSMS)，即通過臨床判斷、皮膚鏡檢查及高頻超聲測量腫瘤厚度對腫瘤進(jìn)行術(shù)前評(píng)估，建議對原位及浸潤厚度<2 mm 的黑色素瘤，擴(kuò)大切除邊緣為1 cm；厚度>2 mm 時(shí)，擴(kuò)大切除邊緣為2 cm；且對厚度>1 mm 的腫瘤，建議進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢。該法對1.01～2.0 mm的黑色素瘤擴(kuò)大切除范圍做出了更明確的界定，且OSMS可減少患者再次手術(shù)干預(yù)次數(shù)，減輕了患者負(fù)擔(dān)。為防止術(shù)后局部復(fù)發(fā)及提高術(shù)后生存率，在切除深度方面，可選擇性切除肌肉筋膜，但切除筋膜尚未有充分證據(jù)顯示可明顯改善預(yù)后［19-20］。

（二）前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）

      CMM惡性程度高，生長迅速，早期即可出現(xiàn)淋巴及血道轉(zhuǎn)移，大多數(shù)CMM首先經(jīng)淋巴管擴(kuò)散至前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）。隨著腫瘤浸潤深度的增加，SLN的陽性率也隨之增高［21］。目前SLNB已成為確定局部淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移的主要檢測方法，對明確腫瘤是否為原發(fā)性具有重要價(jià)值［22］。Morton等［23］的國際多中心試驗(yàn)顯示淋巴結(jié)定位（lymphatic mapping，LM）和SLNB能準(zhǔn)確識(shí)別早期黑色素瘤的隱匿淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，已成為判斷原發(fā)性黑色素瘤有無淋巴轉(zhuǎn)移的常規(guī)手段，并對活檢后是否行完全淋巴結(jié)清掃具有指導(dǎo)意義。盡管LM/SLNB已成為早期黑色素瘤區(qū)域淋巴結(jié)分期的常用技術(shù)，但對厚度≥4.0 mm的原發(fā)黑色素瘤患者的總體生存率尚無明確預(yù)示作用［24］。對于腫瘤厚度≥1.0 mm 的原發(fā)性黑素瘤，推薦使用SLNB。原發(fā)性黑色素瘤厚度＜1.0 mm時(shí)不需行淋巴結(jié)活檢，只有當(dāng)厚度＜1.0 mm同時(shí)伴有潰瘍或其他危險(xiǎn)因素時(shí)，才考慮活檢［25］。SLNB陽性常提示預(yù)后不佳，生存率較陰性患者明顯降低［26］。對于淋巴結(jié)活檢陽性（Ⅲ期）的患者，應(yīng)行受累區(qū)域淋巴結(jié)清掃。

（三）完全淋巴結(jié)清掃（complete lymph node dissection，CLND）

       SLNB是否為陽性是評(píng)估黑色素瘤最重要的預(yù)后標(biāo)志之一，對于結(jié)果為陽性的患者建議行CLND。SLNB陽性常見的受累區(qū)包括頸部、腹股溝、腋窩等淋巴結(jié)群，對腹股溝區(qū)淋巴結(jié)清掃數(shù)目應(yīng)≥10個(gè)，而頸部和腋窩應(yīng)≥15個(gè)。對于陰性者則無需行淋巴結(jié)清掃術(shù)。1999年，Morton等［27］首次提出將SLNB作為CLND術(shù)的替代方案，以減少黑色素瘤術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。目前，對SLNB陽性患者術(shù)后行CLND是否能延長其生存率仍存在爭議，在SLNB陽性后行CLND的患者中，5年淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率為18.3％，腋窩、腹股溝和頸部的復(fù)發(fā)率分別為17.2％、15.5％和44.1％［28］。Lee等［29］發(fā)現(xiàn)SLNB陽性后立即行CLND可降低局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，并且可改善患者黑色素瘤特異性生存期（melanoma-specific survival，MSS）。中等厚度（1.2 ～3.5 mm）的黑色素瘤SLNB陽性患者術(shù)后行即刻淋巴結(jié)清掃，與淋巴結(jié)復(fù)發(fā)后再行清掃相比，患者的10年無病生存期及MSS明顯延長［26］。但近期有研究表明，SLNB陽性后立即行CLND并未改善復(fù)發(fā)及總體生存率［30］。單中心回顧性分析顯示，多個(gè)SLNB陽性的患者在行CLND后，較單個(gè)SLN陽性患者，MSS和無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）無明顯改善［31］。淋巴水腫是CLND后最常見的并發(fā)癥，約占接受CLND患者的20%，在即刻和延遲CLND中行淋巴管吻合術(shù)可以明顯降低其淋巴水腫的發(fā)生率［32］。

（四）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的外科治療

        CMM起病隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)就可能已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(Ⅳ期)， 嚴(yán)重威脅患者生命。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至皮膚、皮下或遠(yuǎn)處淋巴結(jié)的患者被歸類為M1a；轉(zhuǎn)移至肺（伴或不伴M1a轉(zhuǎn)移）的患者被歸類為M1b；轉(zhuǎn)移至非中樞神經(jīng)系統(tǒng)的任何其他內(nèi)臟部位（伴或不伴M1a、M1b轉(zhuǎn)移）的患者被歸類為M1c；轉(zhuǎn)移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)（伴或不伴M1a、M1b、M1c轉(zhuǎn)移）的患者被歸類為M1d［7］。一項(xiàng)回顧性研究顯示：男性、結(jié)節(jié)性病理亞型、Breslow厚度>4 mm和潰瘍可能是促進(jìn)原發(fā)性皮膚黑色素瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的4項(xiàng)危險(xiǎn)因素［33］。在區(qū)域性皮膚轉(zhuǎn)移的患者中，中位MSS為5.07年， 5年生存率為52％。而遠(yuǎn)處皮膚轉(zhuǎn)移中位生存期為1.06年，無5年生存率［34］。遠(yuǎn)端皮膚、皮下和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)(M1a)是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的常見部位，手術(shù)治療切除轉(zhuǎn)移灶后，5年生存率為5％～49％［35］。肺轉(zhuǎn)移患者的第1年生存率與非內(nèi)臟部位（皮膚、皮下或遠(yuǎn)處淋巴結(jié)）轉(zhuǎn)移患者生存率相似，但后 2年生存率更接近轉(zhuǎn)移至其他內(nèi)臟部位（M1c）的生存率［36］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者的中位MSS只有6個(gè)月［37］。對于單個(gè)或多個(gè)可完全切除的局限于顱內(nèi)的轉(zhuǎn)移性病灶，手術(shù)治療可明顯改善患者預(yù)后［38］。有研究表明，出現(xiàn)腹腔臟器轉(zhuǎn)移的Ⅳ期患者，不論是否進(jìn)行全身治療，外科手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶能使患者獲得更長的生存期［39］。腎上腺轉(zhuǎn)移的患者在接受腎上腺切除術(shù)后，整體中位生存期為29.2個(gè)月，而非手術(shù)治療患者為9.4個(gè)月，腎上腺切除術(shù)可以作為完整的轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)，以改善患者的長期生存率［40］。前瞻性多中心試驗(yàn)表明，完全切除轉(zhuǎn)移灶可以延長總體生存率。雖然中位無復(fù)發(fā)生存期（relapse-free survival, RFS）很短（5個(gè)月），但總體中位生存期為21個(gè)月且4年生存率為31％［41］。在第1次多中心淋巴結(jié)清掃術(shù)試驗(yàn)中，對發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，即使在發(fā)生高風(fēng)險(xiǎn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者中，手術(shù)較單獨(dú)藥物治療也存在一定優(yōu)勢。如果進(jìn)行手術(shù)，中位生存期為15.8個(gè)月，4年生存率為20.8％，而單獨(dú)接受全身藥物治療的患者中位生存期和生存率分別為6.9個(gè)月和7.0％［42］。

三、CMM的輔助治療

       CMM的輔助治療主要包括放療、化療、靶向及免疫治療等。近年來隨著對黑色素瘤的研究不斷深入及生物技術(shù)的不斷進(jìn)展，靶向及免疫治療獲得了顯著效果。雖然化療對CMM治療效果不佳，但是對BRAF野生型及靶向治療耐受的患者，化療仍是重要的治療手段。約50%的晚期黑色素瘤患者存在BRAFV600位點(diǎn)突變，對存在基因突變的患者，BRAF抑制劑（威羅菲尼、達(dá)拉菲尼等）具有顯著的抗腫瘤活性作用［43］。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，對完全切除腫瘤的ⅡC和Ⅲ期基因突變患者，服用威羅菲尼可明顯延長中位無病生存期［44］。MEK抑制劑（曲美替尼等）對于BRAFV600突變的患者也具有顯著療效，目前在臨床上主要與達(dá)拉菲尼聯(lián)合應(yīng)用于治療存在基因突變的惡性黑色素瘤［45］。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與單用達(dá)拉菲尼相比，BRAF抑制劑和MEK抑制劑聯(lián)合治療組顯著延長ⅢC及Ⅳ期未手術(shù)患者PFS，并減少了單用BRAF抑制劑毒性反應(yīng)的產(chǎn)生、延遲了單藥耐藥性出現(xiàn)的時(shí)間，患者的3年總體生存率明顯提高［46-47］。近年來，免疫治療在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的治療中也取得了重要進(jìn)展，治療藥物主要包括抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4）單克隆抗體和程序性死亡受體-1（programmed death -1，PD-1）抗體。研究發(fā)現(xiàn)，對已經(jīng)完全切除黑色素瘤的ⅢB、ⅢC及Ⅳ期患者，PD-1抗體（尼沃單抗）治療組較CTLA4單抗（易普利單抗）治療組術(shù)后RFS長，且前者毒性反應(yīng)更少［48］。目前尼沃單抗已成為CMM免疫治療的首選藥物。

四、總結(jié)

         CMM惡性程度高，易發(fā)生轉(zhuǎn)移，但大多數(shù)早期（Ⅰ和Ⅱ期） 黑色素瘤患者在及早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)外科干預(yù)和有效的輔助治療下仍有較良好的預(yù)后。SLNB可確定局部淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移，為CMM分期提供了重要依據(jù)，進(jìn)而明確下一步的治療方向。手術(shù)治療同時(shí)也是治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的重要手段，可延長患者生命，姑息性手術(shù)切除能有效緩解局部癥狀并改善患者生活質(zhì)量。近年來新型化療藥物及靶向治療藥物的出現(xiàn)，使得手術(shù)結(jié)合此類輔助方法的綜合性治療成為新熱點(diǎn)。

利益聲明：本文作者與論文刊登的內(nèi)容無利益關(guān)系。

參考文獻(xiàn)

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