編者按：

2020 年 12 月 21 日，國內(nèi)著名英文期刊 Protein & Cell 與熱心腸研究院合作，成功舉辦了“Protein & Cell 人類微生物組?？€上論壇”活動。今天我們特別整理發(fā)布來自北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學(xué)中心副研究員龐艷莉博士的演講視頻及圖文實錄，并在今天推送的第三條內(nèi)容中發(fā)布翻譯的綜述譯稿，希望能助你漲知識。

各位同道大家好！我是來自北京大學(xué)第三醫(yī)院的龐艷莉，今天跟大家分享的內(nèi)容是腸道微生物及其代謝產(chǎn)物在代謝性疾病中的作用。我們這篇文章作為綜述文章即將發(fā)表在 Protein & Cell 雜志上。

近年來隨著生活方式的改變，代謝性疾病的發(fā)病逐年地增高，包括肥胖、2 型糖尿病、非酒精性脂肪肝、心血管疾病等，危害人體的健康。

隨著對微生物的研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)，腸道微生物及其代謝產(chǎn)物在多種代謝性疾病中都發(fā)現(xiàn)了明顯的變化。

腸道微生物是介導(dǎo)外界飲食和環(huán)境與機(jī)體多種代謝過程的重要的媒介，它可以通過影響免疫系統(tǒng)以及關(guān)鍵的代謝通路來調(diào)控機(jī)體多種代謝性疾病，那么干預(yù)腸道微生物及其相應(yīng)的信號通路可能是代謝性疾病治療的新途徑。

今天我將跟大家從以下三個方面進(jìn)行介紹：首先介紹腸道菌群在代謝性疾病中相關(guān)性的研究進(jìn)展，接下來介紹腸道代謝產(chǎn)物在代謝性疾病中的作用，最后跟大家討論靶向菌群治療代謝性疾病的研究進(jìn)展。

前面我們也講到了腸道微生物的變化與機(jī)體多種的疾病相關(guān)，那么不僅是腸道微生物的組成，它的多樣性和代謝產(chǎn)物也都發(fā)生了很多的變化。

人體的多種的疾病，包括神經(jīng)系統(tǒng)的疾病、肺部的疾病、非酒精性脂肪肝等肝臟疾病，以及皮膚疾病、脂肪組織的疾病，包括炎癥、肥胖癥等，甚至全身性的疾病，包括 2 型糖尿病、心血管疾病，甚至腫瘤等疾病，都發(fā)現(xiàn)腸道菌群出現(xiàn)了明顯的變化。

那么尤其是在代謝性疾病中，關(guān)于菌群的研究也是比較廣泛和深入的。在菌群研究的領(lǐng)域，人們特別關(guān)注的重要問題是：我們發(fā)現(xiàn)了很多菌群的變化，到底這種菌群的變化是疾病發(fā)生的原因，還是疾病伴隨的一個結(jié)果呢？

這是本領(lǐng)域研究非常重要的需要回答的科學(xué)問題。

關(guān)于菌群致病，有這樣的一個共同點的假說，在人群中存在有易感的人群，他可能有一些基因的特征，這樣的人群，如果他的菌群處于一個正常的生態(tài)平衡的情況，是不發(fā)生疾病的。

但是在一些非特異性的刺激，包括慢性炎癥或者不健康的飲食，可能會影響腸道菌群的變化，導(dǎo)致腸道屏障的損壞，從而導(dǎo)致疾病相關(guān)的特異的菌群在這樣的易感人群中進(jìn)行了擴(kuò)增，這種擴(kuò)增可能會在不同的人群中進(jìn)行擴(kuò)散。

將相應(yīng)的疾病相關(guān)的菌株移植給小鼠，可能會導(dǎo)致小鼠相同的疾病特征的出現(xiàn)，這就是菌群導(dǎo)致致病的共同點的假說。

那么肥胖癥是代謝性疾病的非常重要的一種類型，我們知道菌群的一個重要的功能就是幫助宿主對于飲食中的營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行消化和吸收，如果這種能量的吸收過剩，就會導(dǎo)致肥胖癥的發(fā)生。

目前的研究進(jìn)展也提示，在肥胖癥的人群中與健康的人群相比，腸道微生物的基因的數(shù)目是明顯的下調(diào)，并且它的多樣性顯著地降低，菌群的多樣性的程度會明顯的減少，并且在肥胖癥個體內(nèi)部，他們不同的菌群的特征也出現(xiàn)了明顯的個體的差異性，也就是它的 β 多樣性明顯增加。

這是目前大家研究發(fā)現(xiàn)的在肥胖中菌群相關(guān)的變化，在我們的綜述中也詳細(xì)地列出了目前的研究進(jìn)展，在肥胖癥中哪些菌群出現(xiàn)了增高。

我們也可以看到有非常多的菌群出現(xiàn)了下調(diào)，包括 AKK 菌以及擬桿菌等多種的菌種的類型，提示，在這種肥胖癥的情況下確實是細(xì)菌的多樣性下調(diào)，并且很多菌的種類出現(xiàn)了明顯的下降。

另外一種代謝性疾病重要的類型是非酒精性脂肪肝，人們研究發(fā)現(xiàn)在非酒精性脂肪肝患者體內(nèi)菌群也出現(xiàn)了明顯的變化。其中，厚壁菌門出現(xiàn)了明顯的下調(diào)，而擬桿菌門出現(xiàn)了明顯的增高。

我們也可以看到，在不同的代謝性疾病類型中，它的菌群的變化也可以說是截然不同的。

另外，在一項重要的研究中也揭示了，在非酒精性脂肪肝患者體內(nèi)存在一種能夠內(nèi)源性產(chǎn)生酒精的菌株，就是肺炎克雷伯菌，它可以在沒有進(jìn)食酒精而只是進(jìn)食了碳水化合物的情況下，會在自體內(nèi)產(chǎn)生內(nèi)源性的酒精。

而這種內(nèi)源性酒精含量的增高，會促進(jìn)非酒精性脂肪肝的發(fā)生發(fā)展。將這種產(chǎn)酒精的菌株移植給小鼠后，也可以重現(xiàn)非酒精性脂肪肝這樣疾病的表型。這表明，這種可以內(nèi)源性產(chǎn)生酒精的菌株可能與非酒精性脂肪肝的發(fā)生密切相關(guān)。

下面我們來介紹一下，菌群相關(guān)的代謝產(chǎn)物在代謝性疾病中的作用和機(jī)制的研究進(jìn)展。

前面我們也講到了腸道菌群在介導(dǎo)飲食和環(huán)境變化與宿主多種器官的代謝過程中發(fā)揮重要作用，那么它是怎樣發(fā)揮作用的呢？

除了直接的作用之外，另一種重要的形式就是它會產(chǎn)生很多的衍生的代謝物，包括 LPS、內(nèi)毒素、膽汁酸、短鏈脂肪酸、三甲胺以及非常多的未知的分子，在腸道菌群調(diào)控功能中都發(fā)揮了重要的作用。

那么我們來詳細(xì)地看一下短鏈脂肪酸。

短鏈脂肪酸是來自于飲食中的膳食纖維，通過轉(zhuǎn)變成復(fù)雜的碳水化合物，進(jìn)而在腸道菌群的作用下產(chǎn)生多種的短鏈脂肪酸類型，包括乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽等多種類型，它們在調(diào)控機(jī)體代謝中發(fā)揮有益的代謝調(diào)控作用。

像前面我們講到的包括在代謝性疾病中肥胖癥，它可能會有一個菌群多樣性的下調(diào)，那么如果菌群的多樣性下調(diào)，我們即使引入多種類型的復(fù)雜碳水化合物，我們還是不能產(chǎn)生足夠的復(fù)雜多樣的短鏈脂肪酸，會影響機(jī)體的代謝過程。

那么怎樣來改善這個狀況呢？

我們可以通過增加菌群的多樣性，這樣的話，我們就可以代謝多種復(fù)雜的碳水化合物，產(chǎn)生多種類型的有益的短鏈脂肪酸。

另外的方式，我們可以根據(jù)菌群的特征來改善飲食的結(jié)構(gòu)，通過降低這種膳食纖維的種類，從而特異性地能夠增加一些相應(yīng)的短鏈脂肪酸的產(chǎn)生。

但是這種方式確實可能也不會產(chǎn)生多種多樣的短鏈脂肪酸，只能增加某種特定的短鏈脂肪酸。那么這是我們可能通過個性化的方式來改善飲食的一種干預(yù)的機(jī)制。

那么短鏈脂肪酸是怎樣調(diào)控機(jī)體的代謝呢？目前也有很多的研究進(jìn)展。

短鏈脂肪酸包括乙酸、丙酸、丁酸，它可以通過擴(kuò)散或者是 SLC 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運的方式進(jìn)入細(xì)胞，而發(fā)揮代謝調(diào)控作用，那么乙酸和丙酸還可以作用于 GPR 的受體 GPR41 和 43，從而釋放 PYY 和 GLP1 等腸道的激素刺激飽腹感和腸道的蠕動。

短鏈脂肪酸也可以刺激腸道的神經(jīng)系統(tǒng)和固有層的免疫細(xì)胞，來調(diào)控炎癥信號通路，其中乙酸和丙酸還可以通過血液進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，調(diào)控遠(yuǎn)端的脂肪組織、大腦和肝臟，而發(fā)揮一個有益于代謝的作用。

在一些代謝性疾病中也發(fā)現(xiàn)了短鏈脂肪酸的重要作用。

例如在 2 型糖尿病中，患者其實存在著很多菌群紊亂，相應(yīng)的產(chǎn)生短鏈脂肪酸——丁酸鹽的細(xì)菌出現(xiàn)了明顯的減少，而條件的致病菌增多，包括調(diào)控支鏈氨基酸轉(zhuǎn)運這樣的細(xì)菌都出現(xiàn)了明顯的上調(diào)，而對于 2 型糖尿病的發(fā)病跟它會密切的相關(guān)。那么這種短鏈脂肪酸的變化可能也參與了 2 型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。

目前我們已知的二甲雙胍這種調(diào)控代謝的藥物，研究也表明，它可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群來發(fā)揮降糖的作用。二甲雙胍可以改變 2 型糖尿病患者體內(nèi)腸道微生物的組成的變化，增強(qiáng)能夠產(chǎn)生有益的短鏈脂肪酸的這種細(xì)菌，從而發(fā)揮了它的降糖作用，對免疫也有正面的調(diào)節(jié)作用。

另外一種重要的腸道的代謝產(chǎn)物是膽汁酸。膽汁酸是來自于膽固醇，它主要是由肝臟來合成，進(jìn)而轉(zhuǎn)運到腸道，然后在腸道菌群的作用下進(jìn)行二次的化學(xué)修飾，從而形成這種結(jié)合形式的膽汁酸。

大多數(shù)的膽汁酸經(jīng)過腸肝循環(huán)再被肝臟吸收，少量的膽汁酸通過糞便而排出體外，那么膽汁酸代謝在代謝性疾病中也發(fā)揮重要的調(diào)控作用。

我們團(tuán)隊以及其他課題組的研究也發(fā)現(xiàn)了，在多種疾病以及藥物的作用下，都會影響腸道菌群的變化，進(jìn)而影響膽汁酸的代謝。通過調(diào)控其核受體 FXR 和 GPCR 受體 TGR5 這樣的途徑來調(diào)控機(jī)體的糖脂代謝和免疫反應(yīng)，從而發(fā)揮最終一個調(diào)控代謝性疾病的作用。

下面我們就來詳細(xì)地介紹我們團(tuán)隊的一部分工作，主要是研究了多囊卵巢綜合征 PCOS，它是一種生殖內(nèi)分泌疾病，是無排卵性不孕癥的主要的病因，它主要可以表現(xiàn)為多種的臨床特征。

其中代謝紊亂是重要的臨床特征，也是一個重要的病理基礎(chǔ)。在既往的研究中發(fā)現(xiàn)了一些 PCOS 患者有相應(yīng)的菌群的變化，由于研究的種族的差異以及樣本量的限制，并且其實對于菌群的機(jī)制也沒有這樣的機(jī)制的研究。

因此我們關(guān)注于 PCOS 患者，尤其是中國的 PCOS 患者，她的腸道菌群發(fā)生了怎樣的變化，腸道菌群是不是調(diào)控它發(fā)病的重要的機(jī)制？

另外我們知道，腸道免疫在菌群發(fā)揮作用中占一個重要的位置，那么腸道的菌群是否是通過調(diào)控腸道免疫從而影響 PCOS 發(fā)病，是我們研究的重點內(nèi)容。

我們通過對 PCOS 患者的腸道菌群進(jìn)行宏基因組學(xué)測序分析發(fā)現(xiàn)，與健康對照相比，PCOS 患者的腸道菌群確實出現(xiàn)了明顯的變化，其中普通擬桿菌明顯的增高。

進(jìn)一步我們研究這種菌群的變化是否具有致病性，我們將 PCOS 患者的腸道菌群移植給小鼠，檢測它相關(guān)的 PCOS 表型的變化。

我們發(fā)現(xiàn)，移植了 PCOS 患者腸道菌群的小鼠出現(xiàn)了明顯的糖代謝的異常，表現(xiàn)為胰島素抵抗，它的卵巢功能也出現(xiàn)了明顯的異常，主要表現(xiàn)為動情周期的紊亂、卵巢形態(tài)的異常和生育力的下降。

由此表明，移植了 PCOS 患者腸道菌群的小鼠出現(xiàn)了類似于 PCOS 患者的一些表現(xiàn)，進(jìn)一步我們想研究這種腸道菌群誘導(dǎo) PCOS 發(fā)病的機(jī)制是什么呢。

我們檢測了 PCOS 小鼠腸道免疫的變化，我們發(fā)現(xiàn)了天然免疫因子白介 22 的水平出現(xiàn)了明顯的下調(diào)，在 PCOS 小鼠以及 PCOS 患者的血清和卵泡液中都出現(xiàn)了明顯的下調(diào)。

而白介 22 主要是由腸道的天然免疫細(xì)胞 ILC3 來分泌的，我們檢測了分泌白介 22 的 ILC3 細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)在 PCOS 中分泌白介 22 的 ILC3 細(xì)胞出現(xiàn)了明顯的下調(diào)。

進(jìn)一步我們想研究這種腸道免疫的變化，它是怎樣感知到菌群的變化而出現(xiàn)相應(yīng)的反應(yīng)呢？

我們分析了腸道菌群變化和白介 22 的關(guān)聯(lián)性，發(fā)現(xiàn)了膽汁酸代謝是影響白介 22 的關(guān)鍵通路。在 PCOS 患者的糞便和血清的代謝組學(xué)的檢測中，我們也發(fā)現(xiàn)了膽汁酸 TUDCA 和 GDCA 出現(xiàn)了明顯的下調(diào)。

那么膽汁酸是否調(diào)控了白介 22 的分泌呢？

我們通過在體以及體外的實驗都驗證了，膽汁酸可以激活 ILC3 細(xì)胞，刺激它分泌白介 22，那么我們發(fā)現(xiàn)了在 PCOS 中，膽汁酸和白介 22 出現(xiàn)了明顯的下調(diào)。那么我們補(bǔ)充白介 22 和膽汁酸是否能治療 PCOS 呢？

我們通過不同的方式建立了三種的 PCOS 小鼠模型，通過致病菌灌胃、經(jīng)典的雄激素處理的方式以及孕期給予 AMH 激素建造三種 PCOS 小鼠的模型。

那么給予膽汁酸或白介 22 的處理，我們發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充白介 22 或者膽汁酸可以明顯改善 PCOS 小鼠胰島素抵抗和卵巢功能的異常，這提示了，白介 22 或膽汁酸對于 PCOS 小鼠具有明顯的治療作用。

我們這部分研究主要發(fā)現(xiàn)了 PCOS 患者發(fā)生了腸道菌群的紊亂，這種紊亂導(dǎo)致了膽汁酸代謝的異常，從而激活了腸道的免疫細(xì)胞 ILC3 細(xì)胞，調(diào)控它產(chǎn)生白介 22 細(xì)胞因子，從而調(diào)控了 PCOS 的發(fā)生發(fā)展。

那么白介 22 和膽汁酸可以作為治療 PCOS 的新靶點。

我們的研究也獲得了同行的認(rèn)可，在 Cell Metabolism 上發(fā)表了專文述評，Nature Reviews 雜志也發(fā)表了兩篇亮點介紹，認(rèn)為我們的研究闡明了白介 22 是將腸道菌群和 PCOS 發(fā)病關(guān)聯(lián)起來的重要節(jié)點。

下面我們一起來探討一下，靶向腸道菌群治療代謝性疾病的研究進(jìn)展。

前面我們的研究也提示了這樣的一個研究思路，其實在大多數(shù)的代謝性疾病中，我們發(fā)現(xiàn)了腸道菌群變化和疾病發(fā)病具有一個相關(guān)性，進(jìn)一步我們會通過將關(guān)鍵的菌株在小鼠以及其他動物上進(jìn)行機(jī)制的研究，從而發(fā)現(xiàn)菌群調(diào)控的關(guān)鍵的信號通路。

最終，我們是希望將菌群及其關(guān)鍵的靶點在臨床上進(jìn)行驗證，為臨床干預(yù)提供新的方案。在這樣的思路下會有一些相應(yīng)的調(diào)控腸道菌群的辦法。

那么，飲食干預(yù)是重要的一種方式。但是其實在飲食干預(yù)之前，人體內(nèi)會有不同的微生物的特征，微生物的不同就會導(dǎo)致人群對于飲食干預(yù)會有非常不同的反應(yīng)性。

通過檢測人群的微生物特征可以對飲食干預(yù)提供一個非常好的預(yù)測的方式。并且如果我們根據(jù)菌群的特征來調(diào)控特異性的飲食的話，會達(dá)到一個更好的人群反應(yīng)性。

另外，代謝性疾病的相關(guān)的藥物也可能會通過調(diào)控腸道菌群來重塑腸道菌群，從而發(fā)揮藥效。其中常見的代謝疾病的藥物包括二甲雙胍、利拉魯肽和達(dá)帕利嗪等藥物，它們都被證實了通過多種的功能，來調(diào)控機(jī)體的代謝，發(fā)揮藥物的作用。

其中重要的作用就包括通過菌群直接的作用或者是代謝物的影響，來調(diào)控免疫細(xì)胞因子的生成；或者是通過膽汁酸，進(jìn)而作用它的受體信號來影響腸道激素的分泌，來發(fā)揮調(diào)控代謝的作用；另外也可能通過調(diào)控重要的短鏈脂肪酸來改善代謝。這些方式都可能是這種代謝性的藥物來調(diào)控代謝的重要的機(jī)制。

另外，除了飲食和藥物的干預(yù)，我們現(xiàn)在的最新的研究進(jìn)展也在關(guān)注，通過遺傳操作來編輯相應(yīng)腸道的菌群，來發(fā)揮調(diào)控腸道菌群的作用。

其中重要的技術(shù)就是開發(fā)基于 CRISPR-Cas9 的方法，來實現(xiàn)對于腸道菌的多基因敲除。我們知道腸道菌，它是由多種基因組成的，其中也有重要的調(diào)控代謝相關(guān)的酶的關(guān)鍵基因。

如果我們對于特定的基因進(jìn)行這種特異性的敲除，就可以通過質(zhì)譜來鑒定這種突變的效果，進(jìn)而將突變的這種菌株移植給無菌小鼠，可以研究相應(yīng)的菌株，甚至它的特定的基因的功能。我們可以通過對腸道菌群進(jìn)行遺傳操作這種方式來改善腸道菌群。

那么總結(jié)一下今天的內(nèi)容，我們跟大家分享了腸道菌群和代謝產(chǎn)物在多種代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展中都發(fā)揮重要的作用。

腸道微生物是介導(dǎo)飲食和環(huán)境以及宿主功能的重要的媒介，它可以通過調(diào)控糖脂代謝或者免疫細(xì)胞的功能來發(fā)揮它代謝調(diào)控作用。

而現(xiàn)在已知有很多的方式可以通過調(diào)節(jié)腸道微生物來改善代謝性疾病，包括飲食干預(yù)、益生菌和藥物以及菌群的基因編輯技術(shù)都可以改善腸道微生物的功能。

我們需要關(guān)注的重點是怎樣根據(jù)微生物的特征來個性化地對人體的微生物進(jìn)行調(diào)控，可能會增加對食品、藥物干預(yù)和飲食干預(yù)的一個反應(yīng)性。

另外，我們現(xiàn)在的研究主要是發(fā)現(xiàn)了很多腸道微生物和代謝產(chǎn)物與疾病的相關(guān)性，對于它機(jī)制的揭示也將是我們未來研究的重點。

我們也應(yīng)該關(guān)注微生物干預(yù)的一些新技術(shù)的研發(fā)，包括怎樣精準(zhǔn)地干預(yù)特定的微生物菌群，甚至特定的功能基因。這些方面都將會是我們未來研究的重點方向。

我們今天講解的內(nèi)容，也將會以綜述的形式發(fā)表在 Protein & Cell 雜志上。這是我的聯(lián)系方式，也歡迎跟大家進(jìn)行深入的交流。

謝謝大家！