2018年5月，Protein & Cell 雜志特別為中國(guó)腸道大會(huì)推出了主題為“Microbiota and Human Health”的專刊，邀請(qǐng)于君、傅靜遠(yuǎn)、馬永慧、王軍、張發(fā)明、趙方慶、陳峰、王則能、聶勇戰(zhàn)等9位教授領(lǐng)銜發(fā)表了9篇綜述和評(píng)論文章，并由劉志華教授撰寫卷首語(yǔ)。

Protein & Cell 雜志是開放獲取期刊，所有文章的pdf版本都是免費(fèi)下載的，大家可以點(diǎn)擊訪問 http://www./archive/index-2018-5.html 獲得該期?？挠⑽陌嬖?。

今天，我們發(fā)出來自聶勇戰(zhàn)教授團(tuán)隊(duì)的評(píng)述文章翻譯稿。

5月12日，聶勇戰(zhàn)教授曾在國(guó)家會(huì)議中心的中國(guó)腸道大會(huì)上系統(tǒng)講解本文，大會(huì)的付費(fèi)參會(huì)者和演講嘉賓可訪問http://www./videos/show/9068322756觀看講解視頻。

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洞察腸道菌群在肥胖癥中的角色：發(fā)病機(jī)制、原理和治療展望

Insights into the role of gut microbiota in obesity: pathogenesis, mechanisms, and therapeutic perspectives

作者：Lijuan Sun, Lanjing Ma, Yubo Ma, Faming Zhang, Changhai Zhao, Yongzhan Nie

通訊作者：Yongzhan Nie（聶勇戰(zhàn)），yongznie@fmmu.edu.cn

譯者：陳綺翎博士（英國(guó)帝國(guó)理工學(xué)院）

在過去的三十年中，隨著全球平均體質(zhì)指數(shù)（BMI）以及肥胖和超重個(gè)體不斷增多， 人們對(duì)與日益嚴(yán)重的肥胖癥相關(guān)的健康風(fēng)險(xiǎn)關(guān)心已幾乎全球化。然而，預(yù)防并治療肥胖癥及相關(guān)并發(fā)癥很復(fù)雜，解決這項(xiàng)病癥的成功方案十分有限。

流行病學(xué)的研究已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了包括飲食、能量消耗、幼兒期影響、睡眠剝奪、內(nèi)分泌紊亂因子、慢性炎癥和菌群組狀態(tài)在內(nèi)的潛在環(huán)境暴露因子，能夠促進(jìn)肥胖癥的高風(fēng)險(xiǎn)（Frank和 McCarthy, 2016）。在這些暴露因子中，菌群在過去的十年中不斷受到重視。

腸道微生物的變化可能會(huì)在肥胖癥的發(fā)病機(jī)制中占有重要地位。盡管健康個(gè)體的腸道菌群成分高度不同，但那些患有總體性肥胖、胰島素抗性和血脂異常的個(gè)體均具有菌群豐富度低的特點(diǎn)（le Chatelier等，2013）。

雖然有不一致的變化，肥胖個(gè)體的腸道菌群組成不同于精瘦個(gè)體。在肥胖癥患者的擬桿菌門 (Bacteroidetes) 較少，而在其低卡路里飲食的減重過程中，擬桿菌門增加（Ley等，2006a）。

嗜酸乳桿菌 (Lactobacillus) 和艱難梭菌 (Clostridium) 與胰島素抗性有關(guān)，嗜酸乳桿菌與空腹血糖和HbA1c水平正相關(guān)，而艱難梭菌與這些參數(shù)成負(fù)相關(guān)（Karlsson等，2013）。

這些數(shù)據(jù)暗示了特定菌門、菌綱或菌種或細(xì)菌代謝活動(dòng)可能會(huì)對(duì)肥胖癥的發(fā)病有益或有害。因此，腸道菌群被認(rèn)為是肥胖發(fā)病機(jī)制的推動(dòng)力。

腸道菌群和肥胖癥的因果關(guān)系證據(jù)主要來源于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。盡管無菌（GF）小鼠食物攝入更多，它們對(duì)高脂飲食（HFD）引起的肥胖具有抗性。

有趣的是，對(duì)年輕小鼠使用亞治療抗生素療法增加了其肥胖和代謝相關(guān)的激素水平，這些變化改變了涉及碳水化合物代謝到短鏈脂肪酸（SCFAs）的關(guān)鍵基因的拷貝，以及涉及調(diào)控脂質(zhì)和膽固醇的肝代謝的關(guān)鍵基因拷貝（Cho等，2012）。

另外，相比給GF小鼠定植“瘦菌群”，定植“胖菌群”導(dǎo)致總體脂量顯著增加（Tumbaugh等，2006）。值得注意的是，接受肥胖供體來源的糞菌移植（FMT）的GF小鼠比接受精瘦供體來源的GF小鼠增加更多的體重（Ridaura等，2013），這個(gè)結(jié)果進(jìn)一步加速建立了腸道微生物在肥胖形成過程中起到的因果作用。

腸道菌群促進(jìn)代謝失調(diào)的原理仍未被完全了解。至今，關(guān)于該原理的先進(jìn)理論包括細(xì)菌釋放的分子信號(hào)化學(xué)物質(zhì)與局部組織或遠(yuǎn)端器官相互作用（Schroeder和Backhed，2016；Meijnikman等，2017）（圖1）。

圖1  腸道菌群對(duì)局部和遠(yuǎn)距離器官的影響促進(jìn)肥胖的發(fā)展和進(jìn)程

在局部組織中，對(duì)于從食物中獲取能量，與肥胖相關(guān)的腸道菌群具備更強(qiáng)的能力，它們促進(jìn)盲腸中的基因改編，改變多肽荷爾蒙和其它由EC細(xì)胞釋放的生物活性分子，減少腸屏障和干擾免疫動(dòng)態(tài)平衡。腸道菌群也和宿主脂肪組織、肝臟和大腦“交流”。

菌群－肥胖－信號(hào)軸：腸道菌群通過獨(dú)特的機(jī)制參與調(diào)控脂肪的形成。LPS促進(jìn)伴隨炎癥和免疫細(xì)胞滲透的免疫反應(yīng)。SCFAs也在脂肪細(xì)胞中通過激活它們的受體GPR43和GPR41參與胰島素調(diào)控的脂肪堆積，這抑制了脂類分解并促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化。

腸－肝軸：在面對(duì)細(xì)菌來源的病原菌時(shí)，微生物組失調(diào)會(huì)導(dǎo)致腸道滲透性增加，包括LPS和乙醇。在肝臟中，LPS通過刺激免疫細(xì)胞導(dǎo)致炎癥。特定的代謝物，比如膽汁酸、SCFAs和TMAO，也同樣在NAFLD的病理生理學(xué)起作用。

菌群－大腦－腸軸：腸道傳入神經(jīng)元和腸道荷爾蒙是涉及腸－腦交流和宿主代謝的重要信號(hào)分子。涉及這個(gè)過程的生物活性分子包括LPS、腸道多肽、SCFAs和乳酸。

腸道菌群的變化干擾微生物和腸道之間穩(wěn)定的作用關(guān)系，并可能導(dǎo)致代謝紊亂。菌群和腸道細(xì)胞的局部接觸決定了哪個(gè)信號(hào)被檢測(cè)出并被傳遞，以及哪個(gè)反應(yīng)被后續(xù)啟動(dòng)。另一種說法是，和腸道菌群相關(guān)的肥胖癥患者會(huì)獲取更高的能量。

擬桿菌門(Bacteroidetes)類群的減少和厚壁菌門 (Firmicutes) 按比例的增加是肥胖微生物組的典型特點(diǎn)，揭示了其和含量更多的可促進(jìn)復(fù)雜碳水化合物水解和發(fā)酵的酶之間的關(guān)系（Ley等，2006b），這和從飲食中升高的能量獲取水平相關(guān)（Jumpertz等，2011）。另外，腸道微生物組能夠促進(jìn)盲腸中基因表達(dá)的重編（Qin等，2018）。

禁食誘導(dǎo)脂肪因子（Fiat；也被稱之為類血管生成素蛋白4）是一種血漿中脂蛋白脂肪酶抑制劑，腸道上皮組織中的菌群通常選擇性抑制其表達(dá)（Backhed等，2007）。

Fiaf通過抑制脂肪組織中脂蛋白脂肪酶（LPL）產(chǎn)物以及調(diào)控脂肪酸氧化，在甘油三酯代謝中起重要作用（Kim等，2010）。一些特定的菌群組成可能會(huì)抑制腸道上皮組織中的Fiaf，并可能通過破壞甘油三脂代謝和提高脂肪儲(chǔ)備來促進(jìn)宿主體重升高。

腸嗜鉻細(xì)胞（EC）在腸道中釋放的多肽荷爾蒙和其它生物活性分子也涉及調(diào)控食物攝入（Gribble和Reimann，2016）。EC細(xì)胞中表達(dá)的不同toll樣受體(TLRs)識(shí)別不同的病原體相關(guān)分子模式，并且改變多肽荷爾蒙和其它生物活性分子的釋放。

比如，可被TLR4識(shí)別的革蘭氏陰性菌的脂多糖（LPS）分子，能夠通過一個(gè)基于MyD88和蛋白激酶C的機(jī)制引起CCK的釋放（Bogunovic等，2007；Palazzo等，2007）。

腸屏障的變化和隨后出現(xiàn)的細(xì)菌易位或細(xì)菌產(chǎn)物現(xiàn)被認(rèn)為是重要的肥胖癥原理。當(dāng)將腸道上皮細(xì)胞暴露給共生或益生菌菌株時(shí)，關(guān)鍵的緊密連接蛋白會(huì)被上調(diào)并被更多的磷酸化（Ewaschuk等，2008；Anderson等，2010）。

另外，一些細(xì)菌產(chǎn)物對(duì)于調(diào)控腸屏障十分重要，其相關(guān)的SCFAs可以有差別的調(diào)控纖維母細(xì)胞中的前列腺素產(chǎn)物，因此促進(jìn)黏液素－2在腸道上皮細(xì)胞中的表達(dá)（Willemsen等，2003）。

肥胖和慢性低度炎癥的產(chǎn)生有關(guān)（Lumeng和Saltiel，2011），并且源于腸道的抗原被認(rèn)為是這個(gè)活動(dòng)的潛在誘發(fā)因子。另外，菌群的失調(diào)能通過微生物細(xì)胞成分和代謝信號(hào)影響宿主的先天免疫系統(tǒng)和后天免疫系統(tǒng)。

菌群的影響不止局部組織，脂肪組織被認(rèn)為是一個(gè)主要目標(biāo)。肥胖癥被認(rèn)為是脂肪組織的大范圍擴(kuò)散，并且越來越多的證據(jù)顯示，腸道菌群通過一個(gè)軸與脂肪組織相連導(dǎo)致代謝疾病。

LPS已被認(rèn)為是脂肪組織中胰島素抗性的誘導(dǎo)因子。在跨細(xì)胞途徑中，LPS按食糜中脂肪成分的比例被主動(dòng)運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞內(nèi)，然后是由移位酶轉(zhuǎn)移到其它低密度脂蛋白中。

富含LPS的低密度脂蛋白會(huì)被吸收，尤其是被具有很強(qiáng)代謝活性的巨大脂肪細(xì)胞吸收（Hersoug等，2016）。加之，腸道菌群產(chǎn)生的SCFAs也通過激活脂肪細(xì)胞中SCFA受體G－蛋白偶聯(lián)受體（GPR）43和GPR41，參與脂肪細(xì)胞中胰島素調(diào)控的脂肪積累，這隨后抑制了脂肪代謝，并誘發(fā)了脂肪細(xì)胞的分化（Kimura等，2013）。

有趣的是，MicroPET-CT的結(jié)果顯示，菌群的減少增加了主要在腹股溝皮下脂肪組織和內(nèi)臟性腺周圍脂肪組織中的葡萄糖代謝（Suarez-Zamorano等，2015），因此通過產(chǎn)熱來刺激能量消耗。通過替代性激活M2巨噬細(xì)胞，這個(gè)過程很大程度上取決于嗜酸性粒細(xì)胞以及二型細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL）-4、IL-13和IL-5。

在脂肪細(xì)胞中，一些基因特定的代謝作用也主要由微生物組成分的變化決定。最近的一份研究表明，特定刪減脂肪細(xì)胞中能夠合成酶的內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)（NAPE-PLD），會(huì)導(dǎo)致肥胖并改變褐變體系，而這些變化部分源于腸道微生物組成分的變化。這些發(fā)現(xiàn)支持了先前的一項(xiàng)研究，F(xiàn)MT也能夠部分轉(zhuǎn)移表型給GF小鼠（Geurt等，2015）。

肝臟通過接受來自門靜脈高達(dá)70%的血液供應(yīng)，不斷接受來自腸道的信號(hào)，包括那些來源于細(xì)菌成分和產(chǎn)物的信號(hào)，這使腸道的直接靜脈外流成為可能。

不斷有研究認(rèn)為，出現(xiàn)變化的腸道共生菌和與肥胖相關(guān)的高風(fēng)險(xiǎn)的肝臟疾病[比如，非酒精性脂肪肝（NAFLD）]相關(guān)，因?yàn)榛加蠳AFLD的肥胖癥患者通常被發(fā)現(xiàn)有失調(diào)的微生物組（Turnbaugh等，2009）。

NAFLD的嚴(yán)重性與腸道失調(diào)和腸道菌群代謝功能的變化相關(guān)，擬桿菌門的豐富度與非酒精性脂肪肝炎(NASH)具有單獨(dú)的相關(guān)性，瘤胃球菌屬 (Ruminococcus) 的豐富度與顯著的囊腫性纖維化相關(guān)（Boursier等，2016）。

定植了HFD小鼠腸道菌的GF小鼠出現(xiàn)NAFLD，并出現(xiàn)肝部脂肪水平類似于供體小鼠的情況，因此暗指了肝部脂肪堆積的腸道微生物組（Le Roy等，2013）。

現(xiàn)有證明菌群失調(diào)和與肥胖癥相關(guān)的肝臟疾病相關(guān)的多條證據(jù)。NAFLD患者有過度生長(zhǎng)的腸道菌和升高的腸道滲透性。在細(xì)菌產(chǎn)LPS之后，NF-kB被激活去刺激炎癥細(xì)胞，因此導(dǎo)致先于NAFLD的炎癥和囊腫性纖維化（Elsharkawy和Mann，2007）。

LPS也通過TLR4和TLR9激活NLRP3炎性體，這在NAFLD的囊腫性纖維化的形成中具有重要作用（Wree等，2014）。

除了和腸道來源的細(xì)菌信號(hào)相關(guān)的直接作用，特定的代謝物在NAFLD的病理生理學(xué)中也起重要作用。腸道微生物組通過促進(jìn)初級(jí)膽汁酸的解離、去氫化和脫羥基作用對(duì)膽汁酸代謝產(chǎn)生巨大影響力。

另外，腸道微生物組的變化導(dǎo)致膽汁酸池發(fā)生變化，這影響了涉及調(diào)控膽汁酸的類法尼醇x受體（FXR）核拮抗劑以及脂質(zhì)和葡萄糖代謝（Li等，2013），并能引起包括肥胖和胰島素抗性在內(nèi)的代謝紊亂。

SCFAs降低了肝臟脂肪酸合成酶活性，并增加了肝臟脂質(zhì)氧化，這個(gè)變化和磷酸化增加、AMP依賴的蛋白激酶（AMPK）和其下游目標(biāo)乙酰輔酶A羧化酶的活化相關(guān)（den Besten等，2015）。

Fiaf也可以解釋微生物組與NAFLD的關(guān)聯(lián)性。失調(diào)的微生物組抑制腸道細(xì)胞的Fiaf分泌，并激活LPL、碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（ChREBP）和固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白1（SREBP-1），隨后導(dǎo)致甘油三酯在肝臟中堆積（Backhed等，2004）。

乙醇是另一個(gè)參與NAFLD惡化的細(xì)菌產(chǎn)物，因?yàn)镹ASH患者血液中的乙醇含量顯著增加（Zhu等，2013），且可能與產(chǎn)酒精的變形菌門 (Proteobacteria)的高豐富度相關(guān)。

氧化三甲胺(TMAO)是由腸道微生物代謝的膽堿產(chǎn)生的、小分子無色的氧化胺，TMAO的累積降低了肝臟中的膽汁酸合成酶（Cyp7a1和Cyp27a1）和膽汁酸運(yùn)輸子（Oatp1, Oatp4, Mrp2和Ntcp）（Koeth等，2013）。

另外，NAFLD患者有更多的丹毒絲菌綱 (Erysipelotrichia)，這和膽堿代謝有關(guān)（Spencer等，2011）。因此，肥胖中的失調(diào)可能會(huì)影響代謝的動(dòng)態(tài)平衡。

類似地，中樞神經(jīng)系統(tǒng)接受來自腸道持續(xù)的神經(jīng)和化學(xué)輸入，并負(fù)責(zé)整合這些信息以及產(chǎn)生合適的食物獎(jiǎng)賞信號(hào)來維持動(dòng)態(tài)平衡（Fetissov，2017）。

細(xì)菌和它們的代謝物可能會(huì)直接通過迷走神經(jīng)刺激或間接通過免疫－神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制到達(dá)大腦（Torres-Fuentes等，2017a）。

迷走神經(jīng)從腸道內(nèi)容物中發(fā)送信息到孤束核，在那里信號(hào)被分布到調(diào)控食欲、食物攝取和能量平衡的下丘腦中。迷走神經(jīng)的激活一部分是由化學(xué)信號(hào)的分泌決定，比如由腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的腸道多肽YY（PYY）、胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和CCK。

另外，幾個(gè)細(xì)菌菌株能夠修改腸道－荷爾蒙的分泌（Balakumar等，2016），這也可以被釋放到血液循環(huán)系統(tǒng)中，并因此通過下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌途徑影響食欲和果腹感。這個(gè)作用至少有一部分是由菌群衍生的代謝物決定的。

比如，乳酸是神經(jīng)元的優(yōu)選基質(zhì)，促進(jìn)餐后飽腹感。而且，乳酸能夠由腸道中的乳酸桿菌 (Lactobacilli)、腸桿菌屬 (Enterobacteriaceae) 和雙歧桿菌屬 (Bifidobacteria) 足量產(chǎn)生（Silberbauer等，2000）。

SCFAs不僅僅是重要的能量來源，也可作為化學(xué)信使或信號(hào)分子，這是因?yàn)樗鼈兛梢酝ㄟ^分別提高胰高血糖素和pro-PYY的基因表達(dá)去增加血漿GLP-1和PYY含量，從而或抑制胃饑餓素的分泌（Nohr等，2013）或通過釋放胃饑餓素到血液循環(huán)系統(tǒng)中調(diào)控食欲。

但是，關(guān)于這種說法的研究報(bào)道并不一致。比如，腸道菌主要分泌的SCFA是乙酸，乙酸可由大腦吸收，并通過中央下丘腦機(jī)制對(duì)抑制食欲其直接作用（Frost等，2014）。

另一項(xiàng)研究表明，腸道菌群發(fā)生變化導(dǎo)致乙酸產(chǎn)量增加，繼而激活自主神經(jīng)系統(tǒng)，并伴隨胃饑餓素分泌增加、過量飲食和肥胖（Perry等，2016）。

腸道菌群也能通過產(chǎn)生包括血清素和γ-氨基丁酸在內(nèi)的神經(jīng)刺激代謝物，影響對(duì)食欲的中央控制，因?yàn)檫@些神經(jīng)遞質(zhì)涉及了能量平衡中的正常調(diào)控。

另外，腸道菌群通過LPS與炎癥相關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致了免疫細(xì)胞（B細(xì)胞或樹狀細(xì)胞）的激活和細(xì)胞素的產(chǎn)生（Torres-Fuentes等，2017b）。

總體而言，兩個(gè)廣泛但不互相排斥的機(jī)械性分類存在于菌群對(duì)代謝紊亂的作用中：1）腸道菌群和局部組織的直接相互作用和 2）腸道菌群和遠(yuǎn)端器官通過代謝信號(hào)的間接作用。

目前的一種備受關(guān)注的推測(cè)是，菌群或通過調(diào)控炎癥反應(yīng)或通過調(diào)控活性分子信號(hào)影響與代謝相關(guān)的器官，并認(rèn)為這是肥胖癥發(fā)病進(jìn)程的基本要素，這個(gè)環(huán)境因素可被認(rèn)為是肥胖癥的復(fù)雜致病機(jī)理的誘因之一。現(xiàn)有很強(qiáng)的證據(jù)支持通過調(diào)控菌群來治療肥胖和相關(guān)病癥。

膳食攝入似乎是腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能的主要調(diào)節(jié)物質(zhì)。結(jié)果顯示，碳水化合物限制和富含纖維和蔬菜的飲食和健康益處相關(guān)，這有一部分和微生物變化相關(guān)（Cotillard等，2013；Mardinoglu等，2018）。

益生元、益生菌和合生元的使用很早就已經(jīng)被提出作為調(diào)整代謝失調(diào)的方法了，這些方法很大程度上取決于菌群組成的變化。

多菌株的益生菌補(bǔ)給能夠減少肝臟轉(zhuǎn)氨酶、腫瘤壞死因子-α水平和胰島素抗性（Sepideh等，2016）。

另外，益生菌鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus) GG在預(yù)防肝性脂肪變性和損傷中有效， 部分原因是其可調(diào)控肝部AMPK的激活（Zhang等，2015）；益生菌菌株動(dòng)物雙歧桿菌亞株乳雙歧桿菌420 (Bifidobacterium animalis subsp. Lactis 420) 補(bǔ)劑減少了來自腸桿菌屬的革蘭氏陰性菌的細(xì)菌易位，從而使得脂肪組織炎癥正?；ˋmar等，2011）。

用益生元干預(yù)也能調(diào)控腸道菌群，并顯著減輕體重、降低體脂含量和減少對(duì)高卡路里食物的渴望，并且能夠改善胰島素敏感性、輕度慢性炎癥和脂質(zhì)代謝（Dewulf等，2013；Hume等，2017；Nicolucci等，2017）。除了其對(duì)次級(jí)器官的作用，益生元補(bǔ)劑也能夠改善肥胖癥兒童的食欲控制（Hume等，2017）。

一種調(diào)控微生物成分的更激進(jìn)方法是FMT，它可以改變整個(gè)菌群落。FMT通過轉(zhuǎn)移來自健康個(gè)體糞便懸浮液的混合物到另一個(gè)人的胃腸道中，從而使腸道菌群組成和功能性恢復(fù)正常。

這個(gè)方法現(xiàn)已作為一個(gè)針對(duì)復(fù)發(fā)性艱難梭菌 (Clostridium difficile) 感染相對(duì)成功的治療方案被廣泛接受（Drekonja等，2015）。關(guān)于在人體中用FMT治療肥胖及相關(guān)代謝紊亂的數(shù)據(jù)相對(duì)較少。

最近有研究將精瘦供體的糞便移植到肥胖或具有代謝紊亂癥狀的個(gè)體中，并對(duì)此進(jìn)行了檢測(cè)。盡管結(jié)果顯示移植6周后BMI沒有顯著的減少，胰島素敏感性有了顯著的增加（Vrieze等，2012；Kootte等，2017）。

另外，肥胖患者體內(nèi)菌群多樣性減少，而在接受了來自精瘦供體的FMT后，其菌群多樣性顯著增加。在這個(gè)案例中值得注意的是，產(chǎn)丁酸的細(xì)菌數(shù)量增加；但是，是否是菌群多樣性增多或者特定菌株的變化導(dǎo)致了FMT的影響仍未知。

結(jié)論

考慮到腸道菌群在宿主代謝中的重要地位，對(duì)菌群調(diào)控的機(jī)械性調(diào)查證明了其對(duì)腸道微生物成分和功能性的修復(fù)的潛能。

因此，這個(gè)調(diào)控是一個(gè)針對(duì)成分變化有前景的方案，也是一個(gè)治療肥胖和其它代謝疾病的潛在治療目標(biāo)。

但是，考慮到腸道菌群在肥胖癥中的確切作用，現(xiàn)仍存在眾多爭(zhēng)議，更多的干預(yù)性臨床試驗(yàn)對(duì)該領(lǐng)域的發(fā)展極為重要。

（翻譯全文結(jié)束，參考文獻(xiàn)請(qǐng)見pdf原文，下載地址：https://link./article/10.1007%2Fs13238-018-0546-3 。）