《Neurosurgery Clinics and  North America 》2020 年10月[31(4):603-611.] 刊載美國George Washington University Hospital的Chase H Foster, Pooja Dave, Jonathan H Sherman撰寫的綜述《腦轉(zhuǎn)移瘤的化療Chemotherapy for the Management of Cerebral Metastases》(doi: 10.1016/j.nec.2020.06.009.) 。

化療在實體癌腦轉(zhuǎn)移瘤的輔助治療中起著次要的作用。血腦屏障和腦轉(zhuǎn)移瘤的自我保護機制已經(jīng)成為化療輸送和療效的重要障礙。然而，隨著技術(shù)的發(fā)展和靶向分子治療的發(fā)展，一些旨在克服這些挑戰(zhàn)的方法已經(jīng)出現(xiàn)。聚焦超聲和分子特洛伊木馬是增加血腦屏障對效應(yīng)劑通透性的兩種新方法。關(guān)于這些靶向治療的療效的已發(fā)表的數(shù)據(jù)仍然主要局限于回顧性研究和II期前瞻性臨床試驗。

重點

●在腦轉(zhuǎn)移瘤(CM)的輔助治療中化療在過去起著次要的作用，在很大程度上是因為其穿透血腦屏障的能力較差。

●對于輸送化療藥物，聚焦超聲和“分子特洛伊木馬”是兩種提高血腦屏障穿透能力的新方法。

●有足夠的證據(jù)表明貝伐珠單抗（bevacizumab）抑制腦轉(zhuǎn)移瘤（CM）血管生成是一種有效的輔助藥物。

●有一些高水平的數(shù)據(jù)支持酪氨酸激酶抑制劑的信號轉(zhuǎn)導抑制作用，主要用于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤（CM）。

●到目前為止，檢查點抑制劑對患有黑色素瘤和非小細胞肺癌的腦轉(zhuǎn)移瘤（CM）的療效并不明顯，但一些臨床試驗正在進行中。

介紹

現(xiàn)代神經(jīng)腫瘤學多學科治療方法使預后良好的腦轉(zhuǎn)移瘤（CM）患者在診斷后1年生存率增加了19%。然而，所有原發(fā)癌診斷有腦轉(zhuǎn)移瘤（CM）后的生存率仍然很低，特別是在有不利特點的患者中。由于缺乏高水平的數(shù)據(jù)，目前尚不清楚化療對腦轉(zhuǎn)移瘤的確切效果大小，但一些研究表明，如果將化療納入多模式治療策略，化療具有一定的原發(fā)性，可以延長生存期。本文就新制劑的研究進展作一綜述。

腦轉(zhuǎn)移瘤化療史

了解過去的治療失敗可以幫助我們了解當前的治療策略。血腦屏障(BBB)是眾所周知的腦轉(zhuǎn)移瘤（CM）化療障礙。血腦屏障選擇性中的內(nèi)皮緊密連接和特定運輸?shù)鞍自试S特定電荷、親脂性、大小和結(jié)合親和力的分子進入大腦。此外，所謂的“血-腫瘤屏障(BTB)”中的外排泵（efflux pumps），如滲透性糖蛋白1 (P-GP)和乳腺癌抵抗蛋白(BCRP)，已被發(fā)現(xiàn)能積極降低各種化療藥物的顱內(nèi)濃度。即使是容易跨越血腦屏障，且通常用于治療腦轉(zhuǎn)移瘤（CM）的藥物，如烷基化藥物(如替莫唑胺)、拓撲異構(gòu)酶抑制劑（topoisomerase inhibitors）(如伊立替康[irinotecan]、拓撲替康[topotecan])、甲基芐肼（procarbazine）和卡鉑（carboplatin），在至少一項隨機臨床試驗中證明對總體生存期(OS)的影響有限。

綜上所述，腦轉(zhuǎn)移瘤（CM）的病理環(huán)境提醒研究人員，他們在治療這種特殊形式的癌癥時所面臨的特殊障礙。這強調(diào)了需要開發(fā)新的和深奧的方法（esoteric methods）來提高全身化療的有效性，以改善患者的生活質(zhì)量。

新的輸送系統(tǒng)

生化中斷

研究人員自20世紀70年代早期就知道，甘露醇給藥會導致腦細胞萎縮，同時有緊密連接的“松動”（concurrent “l(fā)oosening” of tight junctions），增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的通透性。然而，該方法的主要缺點是其非特異性和作用持續(xù)時間，這可能導致高度由病所致的臨床后果，如繼發(fā)于腦水腫和生理改變的癲癇發(fā)作。在20世紀80年代，Raymond和他的同事們使用血管活性化合物(如緩激肽bradykinin)來增強跨血腫瘤屏障（BTB）的大分子運動。這種方法也面臨同樣的缺點。雖然各種其他血管活性藥物(如白介素2、壞死因子α、烷基甘油 alkylglycerols)一直在被探究其增強化療跨血腦屏障BBB輸送的潛力,沒有藥物顯示有站得住腳的成功（tenable success）,因為有效性有限、顯著的副作用、與原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤不同，對腦轉(zhuǎn)移瘤的了解仍然不完全（a still-incompletely understood role in CM asopposed to primary CNS tumors）。

聚焦超聲

對血腦屏障（BBB）的物理破壞是最近出現(xiàn)的一個有望解決這些問題的解決方案。作為一種熱療，聚焦超聲過程中發(fā)出的聲波可以通過多種機制瞬時增加血腦屏障的通透性，可被同步的MRI檢測到。多項研究和至少一項臨床試驗都總結(jié)(recapitulated)出這一發(fā)現(xiàn)。該技術(shù)因其實用性、普遍性、廉價性和非侵襲性而受到重視。它允許高達2000 kDa（千道爾頓）的分子通過,在動物研究中尚未報道有已知的有害影響。在其他化療方案中，它作為輔助方法的使用會進一步強調(diào)其在神經(jīng)外科腫瘤學醫(yī)療裝備中的重要性。

特洛伊木馬策略

胞吞轉(zhuǎn)運（Transcytosis）利用（commandeer）帶有特定配體的天然分子與血腦屏障內(nèi)皮細胞上的受體結(jié)合，從而將治療藥物傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)源性機制。俗稱（Colloquially referred to as）“分子特洛伊木馬（molecular Trojan horses）”，這些方法包括但不僅限于：標記共軛胰島素和激素信號（tagged conjugated-insulin and hormonal signalers），使用工程重組融合蛋白結(jié)合效應(yīng)部分（the use of engineered recombinant fusion proteins attached to effector moieties），和化療脂質(zhì)體分區(qū)化結(jié)合腫瘤血腦屏障特異性受體（the compartmentalization of chemotherapy into liposomes that bind to tumoror BBB-specific receptors）。有幾個研究小組主要在小鼠模型中使用納米顆粒和微顆粒（nanoparticles and microparticles）來運輸結(jié)合化療。最近的動物數(shù)據(jù)表明，當這些新型納米載體與上述聚焦超聲技術(shù)結(jié)合使用時，其跨血腦屏障的運輸能力得到了進一步增強。然而，根據(jù)一些作者的觀點，基于納米顆粒的載體系統(tǒng)的有效性還有待于實現(xiàn)。

新的藥物

較新的藥物,如酪氨酸激酶抑制劑(TKIs) 非-TKIs,和檢查點抑制劑,參考它們的分子取向被描述為靶向治療 (表1)。受到從幾個低水平數(shù)據(jù)以及隨機臨床試驗得出的有前途的早期結(jié)果的刺激，這類藥物研究近年來急劇加速。

血管生成抑制

研究表明，因為新的腫瘤相關(guān)血管缺乏正常的血腦屏障特征，一旦腦轉(zhuǎn)移瘤長到超過1到2毫米，血腦屏障就會受損。貝伐珠單抗，一種抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的重組單克隆抗體(MAb)，已被證明是一種化學增敏劑，通過減少腫瘤新生血管和提高藥物穿透性來提高對化療的反應(yīng)率。因此，它被納入美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批準的首個非小細胞肺癌(non - small cell lung cancer, NSCLC)一線系統(tǒng)性治療方案，與鉑基化療聯(lián)合使用。

一些隨機研究，包括Johnson和他的同事、Sandler和他的同事在21世紀初發(fā)表的研究，以及Tang和他的同事最近回顧性分析的研究，都表明，與單純化療相比，貝伐珠單抗聯(lián)合靶向治療的總體生存率（OS）率有統(tǒng)計學意義的增加。II期數(shù)據(jù)也表明，貝伐珠單抗與派姆單抗（pembrolizumab）(一種抗程序性細胞死亡蛋白-1 [PD-1]的單抗)聯(lián)合使用時具有增強作用，這可能是繼pembrolizumab增強細胞死亡蛋白-1 (PD-1)后發(fā)生的。根據(jù)Shah及其同事的一項綜合綜述，兩種血管內(nèi)皮生長因子受體2 (VEGFR-2)抑制劑，cabozantinib（卡博替尼）和lenvatinib（侖伐替尼），也被研究其治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤(BCCM)的潛力。Cabozantinib（卡博替尼），一種VEGFR-2和放療耐藥誘導的c-MET酪氨酸激酶抑制劑，已經(jīng)在幾個II期試驗中進行了研究，研究了與常規(guī)藥物一起使用時對腦轉(zhuǎn)移瘤（CM）的影響。 Lenvatinib（侖伐替尼）也在激素陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤(BCCM)中進行類似的研究，但結(jié)果尚未公布。

全身給藥的索拉非尼（sorafenib）、舒尼替尼（sunitinib）、帕佐帕尼（pazopanib）、和范德他尼（vandetanib）通過抑制多種機制，也能抑制腫瘤血管生成(見表1)。這些被恰當?shù)胤Q為多重激酶（multikinase）抑制劑，在至少兩個不同的動物研究中不幸被證明在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的濃度不佳，可能的機制類似于通過P-GP（P-糖蛋白）和BCRP（乳腺癌耐藥蛋白）激活TKI從腫瘤細胞流出（ active TKI efflux from tumor cells）。Gabay及其同事指出,有幾個II期試驗旨在確定這些藥物在非小細胞肺癌和腎細胞癌患者中的安全性和有效性，關(guān)于其有效性的資料大多局限于病例報告和研究系列。

信號轉(zhuǎn)導抑制

大量的信號轉(zhuǎn)導抑制劑對腦轉(zhuǎn)移瘤（CM）患者總體生存期（OS）的影響已經(jīng)被報道和研究(見表1)。針對表皮生長因子受體(EGFR)和人表皮生長因子受體2 (HER-2)的藥物的發(fā)展可能預示著這些靶向治療的到來。大量研究表明，針對EGFR突變的TKIs對NSCLC有應(yīng)答，如第一代藥物埃洛替尼（erlotinib）和吉非替尼（erlotinib）。在他們的II期研究中，Wu和同事報告EGFR突變組和EGFR野生型組厄洛替尼治療組的無進展生存期(PFS)增加了近11個月。

同樣，Heon及其同事報道的回顧性數(shù)據(jù)表明，當使用這些藥物代替常規(guī)化療時，NSCLC的中樞神經(jīng)系統(tǒng)進展降低了15%。然而，對EGFR靶向治療的耐藥率估計為30%，導致僅產(chǎn)生短暫反應(yīng)。第二代TKIs抗EGFR、HER-2和其他信號轉(zhuǎn)導介質(zhì)，如阿法替尼（afatinib）和來那替尼（neratinib），已被設(shè)計來糾正這些缺陷，但很少有臨床成功的發(fā)表。

拉帕替尼（Lapatinib）是一種EGFR和HER-2抑制劑，通常與曲妥珠單抗（trastuzumab）(一種針對HER-2的靶向單抗)一起用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。幾項II期臨床試驗的數(shù)據(jù)表明，拉帕替尼在減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤體積方面有適度但可感知的效果（modest but appreciable effect）。此外，在對399名女性的一項研究中，與常規(guī)化療相比，使用拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱（capecitabine）可將CM進展率降低4%。Bachelot和他的同事進一步報道了65%未接受治療的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤（BCCM）患者的客觀中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。最近的對這一主題的主要III期試驗(CLEOPATRA, EMILIA,和TH3RESA)評論和現(xiàn)代化療方案的結(jié)果相一致（resultant modern chemotherapy regimens concur）,拉帕替尼在處理腦轉(zhuǎn)移瘤亞群有特定的作用。

達拉非尼（Dabrafenib）和維莫非尼（vemurafenib）是1型BRAF V600E激酶抑制劑(見表1)的例子。在未接受過治療的無癥狀的病變的患者的小的隊列中已見到達拉非尼能減少腦轉(zhuǎn)移瘤的腫瘤體積。然而，雖然在后續(xù)II期試驗和試驗性研究（pilot study）中已經(jīng)證實了活性，但小樣本量和對無進展生存率（PFS）的影響微不足道，似乎阻礙了正在進行的研究（have stymied ongoing research）。然而，一些作者認為，在BRAF陽性轉(zhuǎn)移性黑色素瘤合并腦轉(zhuǎn)移瘤 (MMCM)患者的亞群中，當這些藥物與其他治療聯(lián)合使用時，這些藥物可能仍有助于誘導腦轉(zhuǎn)移瘤（CM）消退。

克唑替尼（Crizotinib）是間變性淋巴瘤激酶(ALK)的抑制劑，ALK是進襲性（aggressive)NSCLC亞型中罕見的突變。盡管腦脊液濃度較低，克唑替尼在早期II期研究中已顯示出一些效果。然而，新一代藥物色瑞替尼(ceritinib)和阿來替尼（alectinib）在這方面療效上有所改善，并被認為代表ALK陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤治療的未來，特別是對克唑替尼一線治療耐藥或難治的患者。這些早期數(shù)據(jù)促使三期臨床試驗ALEX(NCT02075840)在治療非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤中,頭對頭比較這些藥物的功效。結(jié)果,于2017年發(fā)表,稱贊與克唑替尼（crizotinib）相比，阿來替尼（alectinib）的卓越的療效和較低的毒性，有統(tǒng)計學意義的無進展生存率（PFS）率分別為68.4%和48.7%。

針對周期蛋白依賴性激酶4和6 (CDK4/6)和磷酸肌醇3激酶(PI3K)的治療目前僅限于轉(zhuǎn)移性乳腺癌。一些II期甚至一些III期臨床試驗已經(jīng)研究了CDK4/6抑制劑作為一線治療以及與抗激素全身化療聯(lián)合使用的安全性和有效性，包括MONARCH和monarcHER2 (NCT02675231)系列試驗(阿貝西尼abemaciclib);PATINA(NCT02947685)和PALINA (NCT02692755)試驗(帕博西尼palbociclib);MONALEESA-3, TEEL和PALOMA-2 (NCT01740427)和PALOMA-3 (NCT01942135)試驗(瑞博西尼ribociclib)。盡管對結(jié)果數(shù)據(jù)的薈萃分析證實了這些藥物對無進展生存期的改善，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤在許多研究中是一個排除標準，在其他研究中只有在嚴格的條件下才納入。其他的尚未公布他們的結(jié)果，但擴大這些試驗的使用范圍可能糾正這個問題。

PI3K抑制劑alpelisib（阿培利司）、buparisib和dactolisib具有同樣的前景，但也面臨同樣的挑戰(zhàn)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)定植過程中，PI3K及其促進腦轉(zhuǎn)移瘤（CM）的能力已經(jīng)通過實驗室研究得到證實。三期SOLAR-1試驗(alpelisib NCT02437318),第三階段的BELLE-2 (NCT01610284)和BELLE-3試驗(NCT01633060)和II期和III期BELLE-4一系列試驗(NCT01572727), Ib B-YOND階段試驗(NCT02058381)和二期STAR Cape試驗(所有buparlisib NCT02000882)和至少一個I期試驗調(diào)查dactolisib隨機的一些BCCM患者接受PI3K的組合抑制劑,曲妥珠單抗,卡培他濱,或其他激素療法。雖然這些研究的一些結(jié)果尚待確定，但其他研究發(fā)現(xiàn)無進展生存率（PFS）率在統(tǒng)計學上并沒有顯著的實用意義上的變化，提示需要進一步研究這些靶向治療和BCCM患者，特別是大多數(shù)有癥狀的CM患者。

BCCM和雷帕霉素(mTOR)抑制劑的哺乳動物靶點對照臨床試驗(見表1)的數(shù)據(jù)更少。早期數(shù)據(jù)表明，將其納入多藥物化療方案可能是合理的(值得注意的是，BELLE-3試驗是以mTOR治療失敗或進展的患者為前提)，但納入腦轉(zhuǎn)移瘤（CM）的研究仍需驗證。至少有一項最近發(fā)表的一期臨床試驗研究了貝伐珠單抗與依維莫司聯(lián)合治療5例復發(fā)性腦腫瘤的小的兒科隊列。另一項試驗是研究當與芳香化酶抑制劑，前述的帕博西尼（palbociclib），或PI3K抑制劑taselisib和pictilisib一起使用時BCCM的效果

檢查點抑制

免疫治療或所謂的“檢查點抑制”作用的前提,原生的免疫細胞可以通過編程通過激活或抑制免疫受體分子來抵御CM,從而防止癌癥腫瘤標志物出現(xiàn)免疫耐受，并允許細胞毒性免疫細胞,防止腫瘤靜止（quiescence）(這類常見的藥物見表1)。對這些檢查點抑制劑的研究到目前為止已經(jīng)大多限于對黑色素瘤（MM）和非小細胞肺癌（NSCLC）的回顧性研究。 

Hodi和同事們于2010年第三期臨床試驗證明，當對以前治療過的MM患者ipilimumab（伊匹單抗）給藥，會適度增加總體生存期（OS）4個月。然而,黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移（MMCM）患者被排除在外。兩年后，一項針對72例黑色素瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤（CM）患者的前瞻性II期試驗發(fā)現(xiàn)，ipilimumab單藥治療在他們隊列中的無癥狀CM亞組有活性。另有研究調(diào)查了伊匹單抗、派姆單抗和尼魯單抗（ipilimumab,pembrolizumab, and nivolumab）與其他輔助治療選項(包括放療)的各種組合。

II期臨床試驗CheckMate 204顯示，每3周使用四個劑量的尼魯單抗和伊匹單抗治療MMCM患者的顱內(nèi)臨床獲益率為57%。同樣設(shè)計的ABC試驗報告，采用這種聯(lián)合療法最大限度治療的患者6個月顱內(nèi)PFS（無進展生存）率為53%，OS（總體生存）率為78%。在兩項研究中，這種聯(lián)合治療與顯著的不良事件發(fā)生率相關(guān):總體為55%，聯(lián)合治療組為97%。最常見的3級或4級不良事件是皮疹、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高、肝炎和脂肪酶升高。

單獨PD-1靶向聯(lián)合pembrolizumab（派姆單抗）的化療策略已應(yīng)用于黑色素瘤和NSCLC。一項II期試驗報告了使用派姆單抗治療的NSCLC和MMCM患者的顱內(nèi)應(yīng)答率分別為33%和22%。缺乏前瞻性和隨機化的臨床資料。然而，回顧性研究得到了謹慎而有希望的結(jié)果。

仍然有正在進行的臨床試驗，但僅在零散的病例報告中看到CM患者的PFS或OS的臨床顯著改善。一項對2016年可用的MMCM研究的系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，盡管檢查點抑制劑至少對這種癌癥類型有可衡量的反應(yīng)，但回顧性研究和臨床試驗的中位總體生存期（OS）分別僅為4.3個月和7個月。

總結(jié)

傳統(tǒng)上，化療治療腦轉(zhuǎn)移瘤（CM）受到血腦屏障（BBB）和血腫瘤屏障（BTB）等障礙的限制。最近對一些回顧性和前瞻性的研究和少量的III期臨床試驗表明，新方法意味著灌注下一代化療藥物（instilling systemic nextgeneration chemotherapeutic agents）可以對CM患者產(chǎn)生適度的生存益處。然而，這些結(jié)果被謹慎報道，因為統(tǒng)計上的顯著性還沒有轉(zhuǎn)化為對不同腫瘤亞型患者有意義的益處。未來的研究希望通過繞過上述屏障的技術(shù)使這些化療藥物的療效最大化，同時將這些藥物的不良影響最小化。