間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase，ALK）融合基因是NSCLC治療的重要靶點，其在NSCLC的發(fā)生率為3%～7%，坊間稱為“鉆石突變”，東西方人群發(fā)生率沒有顯著差異，中國肺腺癌患者的發(fā)生率為5.1%。

2007年Manabu Soda和Hiroyuki Mano^[1]教授在NSCLC中首次發(fā)現(xiàn)了EML4-ALK融合基因，12年過去了，ALK陽性NSCLC的治療也發(fā)生了翻天覆地的變化，ALK抑制劑從第一代發(fā)展到第三代，患者有了更多更好的治療選擇。

然而在NSCLC中發(fā)現(xiàn)EML4-ALK融合基因之初，臨床醫(yī)生卻對如何治療ALK陽性NSCLC犯了難，這部分患者的治療預后更差，對化療的客觀緩解率（ORR）只有25%。EGFR-TKI在EGFR突變的NSCLC中有不錯的療效，那么其在ALK陽性的NSCLC中是否有同樣的療效呢？答案是否定的，嘗試運用EGFR-TKI治療的結果更加讓人心涼，ORR為0。但是這讓研究者進一步認識到，ALK融合基因很有可能是NSCLC在EGFR突變之外的另外一個治療靶點^[2]，如何攻破ALK陽性NSCLC治療的難關，需要更深入的研究和探索。

20世紀90年代，在蘇根（Sugen）生物技術公司供職的崔景榮博士工作團隊通過篩選的方式獲得c-MET激酶抑制劑SU11274，這便是第一代ALK抑制劑克唑替尼的起點，進一步通過結構改造，更高活性的PHA-665752被獲取，可惜其個頭太大，成藥性非常差，最后通過不懈努力，克唑替尼被研制成功^[3,4]。崔博士團隊測試了200多種蛋白激酶，發(fā)現(xiàn)克唑替尼除了c-MET之外，對ALK和ROS這兩種蛋白激酶也有抑制作用，所以，崔博士說“克唑替尼對于ALK陽性患者是一次偶然、一次美麗的邂逅”。

Ⅲ期臨床PROFILE 1014研究^[5]證實，克唑替尼一線治療ALK陽性NSCLC的療效明顯優(yōu)于標準含鉑化療，中位PFS分別為10.9個月和7.0個月（P＜0.001），ORR顯著提高，分別為74%和45%（P＜0.001）。ALK陽性NSCLC的治療真真正正地進入靶向治療時代。

然而在經過不到1年的“甜蜜期”之后，患者出現(xiàn)了進展，進一步的研究分析，L1196M、G1269A、C1156Y等常見ALK耐藥突變被陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。

克唑替尼常見耐藥位點

另一方面，非小細胞肺癌常出現(xiàn)腦轉移，ALK陽性NSCLC也不例外，約15～35%的患者在診斷時就存在中樞神經系統(tǒng)（CNS）轉移，并且許多患者是多發(fā)性腦轉移。研究發(fā)現(xiàn)，血腦屏障存在外排轉運蛋白——P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp），而克唑替尼恰巧是P-gp底物，因此克唑替尼在血腦屏障的透過率低，無法達到有效濃度^[6]。克唑替尼對腦轉移控制和預防不足，超過40%患者出現(xiàn)腦轉移^[7]，如何更好地與ALK靶點結合、克服耐藥位點、增強腦部病灶控制能力，同時保證治療的安全性，成了后續(xù)ALK-TKI研發(fā)的目標。

阿來替尼是第二代ALK-TKI，在研發(fā)之初，從化合物庫中進行高通量酪氨酸激酶抑制劑的篩選，得到先導化合物，通過重塑3D結構進一步的優(yōu)化，提高阿來替尼與ALK-TKI結構域的結合力與選擇性。阿來替尼專為ALK通路設計，且IC50更低，抑瘤能力更強^[8]。與克唑替尼相比，阿來替尼對ALK激酶抑制效力更強。正如崔景榮博士所說：第二代ALK抑制劑的研發(fā)時間節(jié)點和克唑替尼相近，是專門為ALK通路尋找更好的抑制劑。

阿來替尼研發(fā)過程

阿來替尼更加專一

阿來替尼強大的結合性，帶來療效更深程度的緩解，阿來替尼與克唑替尼進行頭對頭比較的全球多中心Ⅲ期ALEX^[9]研究結果顯示，阿來替尼的中位無進展生存（PFS）達到空前的34.8個月，較克唑替尼的10.9個月有顯著的延長，顯著降低疾病進展風險達57%。同時阿來替尼的客觀緩解率達82.9%，且有效患者腫瘤緩解深度更深，腫瘤緩解深度＞50%的患者比例高達75.0%，而克唑替尼僅為50.3%。

ALEX 研究PFS結果

ALEX 研究，阿來替尼組獲得更深緩解

更好的結合性和專一性，除了療效的提升，還帶來了安全持久的耐受性。ALEX研究中，在中位給藥時間比克唑替尼更長的情況下，阿來替尼的3～5級不良事件更低，且更少患者因不良事件調整劑量，更少患者經歷可感知的不良反應。

ALEX 研究安全性分析

對于靶向治療，耐藥是不得不面對是瓶頸，在阿來替尼的研發(fā)之中，通過篩選優(yōu)化，最終獲得獨特的化學支架（一種苯并[b]咔唑衍生物），其與ALK激酶結構域的結合方式顯著的區(qū)別于克唑替尼，能夠克服由克唑替尼引起的激酶域的二次突變，對EML4-ALK以及ALK L1196M、G1269A、C1156Y、F1174L、1151Tins和L1152R均具有顯著的抑制效力^[8]。在臨床研究中，阿來替尼對于激酶域二次突變的前攝性抑制（Upfront suppression of multiple mechanisms of resistance）能夠有效推遲耐藥的出現(xiàn)，所以在一線治療中獲得更長的疾病有效控制，更長的PFS。

阿來替尼對耐藥位點的抑制

那么阿來替尼又能否有效控制腦轉移呢？答案是肯定的。人血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）使大腦在吸收外界物質時十分嚴謹，一些大腦必須的糖類、氨基酸類等分子選擇性穿越血腦屏障到達腦細胞，從而有利于維持CNS的機能活動，保證腦的內環(huán)境高度穩(wěn)定，同時阻止毒素等的侵入，消除腦內產生的毒性代謝產物。

研究顯示，血腦屏障存在P-糖蛋白和乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP，ABCG2）等外排轉運蛋白，前面已經談到，克唑替尼作為P-gp底物被外排，此外研究發(fā)現(xiàn)第二代藥物塞瑞替尼也被外排，因為它是P-gp和BCRP底物，克唑替尼和塞瑞替尼均難以透過血腦屏障，從而在CNS保持活性^[6]，因而CNS成為腫瘤生長的庇護所。阿來替尼入腦能力的優(yōu)勢在于其并非P-gp底物，不會被主動外排作用泵出血腦屏障^[10]，因此在血腦屏障的濃度更高，腦部病灶能力更強。

阿來替尼在中樞神經內分布

ALEX研究顯示，阿來替尼至CNS進展時間顯著長于克唑替尼，阿來替尼顯著降低CNS進展風險達84%（HR=0.16,P＜0.0001）。無論患者在基線時是否伴有CNS轉移，阿來替尼組12個月累計CNS進展率僅為9.4%，而克唑替尼組為41.4%。

阿來替尼顯著延緩腦轉移進展，降低CNS進展風險

基于ALEX研究結果，阿來替尼一線治療34.8個月的PFS已經遠遠超過一線克唑替尼+二線塞瑞替尼或阿來替尼的PFS，盡管ALEX研究OS的數據尚未公布，但我們看到了阿來替尼巨大的PFS獲益，30個月時的OS率達到70%，這都預示著阿來替尼可能會有更好的長生存。

ALK陽性NSCLC接受ALK-TKI治療概況

同時國內外各大權威指南均已將阿來替尼作為晚期ALK陽性NSCLC一線治療Ⅰ級推薦，其中美國NCCN指南和《中國臨床腫瘤學會（CSCO）肺癌診療指南2019》均將阿來替尼作為一線治療優(yōu)選推薦。對于ALK陽性的患者，一線治療使用療效更佳的藥物，帶來更長的PFS獲益，才是最佳的選擇。

NCCN非小細胞肺癌指南2019.v4版

CSCO肺癌診療指南2019

從精準研發(fā)到臨床，阿來替尼更好的結合性和專一性，在療效上獲得更大的緩解深度、更長的PFS和更好的安全性；對耐藥位點實現(xiàn)提前預防，更好地延長了PFS；更好的入腦能力，帶來了腦部病灶的快速高效緩解、降低腦轉移的發(fā)生和進展風險，最終讓患者取得顯著獲益。

正如陶淵明在《桃花源記》所述，“林盡水源，便得一山，山有小口，仿佛若有光。便舍船，從口如。初極狹，才通人。復行數十步，豁然開朗。土地平曠，屋舍儼然，有良田美池桑竹之屬”。阿來替尼的出現(xiàn)，正是“復行數十步”的節(jié)奏，然后“豁然開朗”，給ALK陽性NSCLC患者帶來超長PFS，進入慢病時代。