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糖尿病可導致慢性高血糖，血脂異常，胰島素抵抗，炎癥等異常代謝狀態(tài)，Ⅱ型糖尿病患者并發(fā)心血管疾病概率明顯升高。葡萄糖鈉共轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑可通過增加葡萄糖排泄降低血糖，研究表明在患有Ⅱ型糖尿病和高心血管疾病風險的患者中，SGLT2抑制劑empagliflozin依帕列凈可明顯降低心血管事件死亡率，其潛在機制尚不明確。近日有研究者團隊發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑可通過增加血清β-羥基丁酸（BHB），降低胰島素、葡萄糖、尿酸水平，減弱NLRP3炎癥小體的激活和IL-1β的分泌，可能有助于解釋SGLT2抑制劑對人體的心臟保護作用，相關(guān)結(jié)果發(fā)表于《Nature Communications》。
研究中共有61位符合標準的參與者完成試驗，分別接受依帕列凈和磺酰脲類降糖藥格列美脲治療30天，結(jié)果二者降糖效果相似，但依帕列凈顯示出增加空腹血清BHB，降低血清尿酸、胰島素水平，改善胰島素敏感性的作用。
（藥物對代謝參數(shù)的影響） 之后使用ATP和棕櫚酸酯分別刺激巨噬細胞激活NLRP3炎癥小體，經(jīng)SGLT2抑制劑治療可抑制IL-1β、腫瘤壞死因子-α分泌，降低NLRP3相關(guān)蛋白表達。RNA測序分析SGLT2抑制劑組免疫相關(guān)受體信號通路，免疫應(yīng)答激活，免疫系統(tǒng)過程調(diào)節(jié)基因下調(diào)。 
（SGLT2抑制劑抑制NLRP3炎癥小體激活） 此前有報道稱BHB可通過減少ASC寡聚化阻止NLRP3炎癥小體的活化，而SGLT2抑制劑會引起血清酮體（即BHB）增加，胰島素和葡萄糖水平降低，研究者于是考慮這些代謝物的影響。發(fā)現(xiàn)BHB劑量依賴性地抑制了由LPS和ATP刺激的巨噬細胞IL-1β分泌，葡萄糖饑餓狀況下IL-1β分泌顯著減少，10 nM胰島素可提高IL-1β分泌，用胰島素共同治療減弱了BHB對NLRP3炎癥小體激活的抑制作用。
（BHB、葡萄糖、胰島素對NLRP3炎癥小體的影響） 胰島素可通過增加葡萄糖攝取，分解代謝和活性氧產(chǎn)生促進巨噬細胞炎癥，最終導致NLRP3介導的IL-1β分泌。SGLT2抑制劑已被證明可通過增加腎臟對尿酸的清除率降低血清尿酸水平，而尿酸是NLRP3的有效激活劑。SGLT2抑制劑不僅可以改善代謝狀況，還可以抑制IL-1β等促炎性細胞因子分泌，從而有可能減少高危糖尿病患者心血管事件的發(fā)生。其他SGLT2抑制劑直接或間接參與心臟保護的途徑和機制仍待于深入研究。
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