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隨著拉羅替尼、恩曲替尼這兩種第一代NTRK靶向藥逐漸進(jìn)入臨床，NTRK融合腫瘤已經(jīng)進(jìn)入靶向治療時(shí)代，但耐藥問(wèn)題亦隨之而來(lái)。 克服耐藥的第二代NTRK靶向藥研發(fā)已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，AACR 2019年會(huì)報(bào)道了一種新型二代NTRK靶向藥Repotrectinib（TPX-0005），可強(qiáng)效抑制NTRK野生型和突變型，而且對(duì)其他二代NTRK靶向藥難治的耐藥突變也有療效。 Repotrectinib強(qiáng)效抑制NTRK耐藥突變 Repotrectinib是由Turning Point Therapeutics公司開(kāi)發(fā)的一種口服多靶點(diǎn)靶向藥，靶點(diǎn)包括ROS1、NTRK和ALK。 Repotrectinib的I期臨床試驗(yàn)正在招募患者，涵蓋了ROS1、NTRK、ALK陽(yáng)性患者。II期臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)2019年下半年注冊(cè)。 （圖一：Repotrectinib研發(fā)進(jìn)程） 臨床前研究顯示：Repotrectinib可強(qiáng)效抑制NTRK野生型和突變型，抑制濃度遠(yuǎn)低于其他NTRK靶向藥，而且對(duì)二代NTRK靶向藥LOXO-195難治的NTRK G595R /F589L復(fù)合突變依然可以有效抑制。 （圖二） 體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中不同NTRK靶向藥抑制不同NTRK突變的IC 50數(shù)值，IC 50即抑制半數(shù)癌細(xì)胞所需要的藥物濃度，數(shù)值越小藥物抑制力越強(qiáng)。圖二中可見(jiàn)Repotrectinib的IC50遠(yuǎn)小于其他NTRK靶向藥。 真實(shí)案例見(jiàn)證療效 AACR 2019年會(huì)上報(bào)道了Repotrectinib I期臨床試驗(yàn)中兩個(gè)克服耐藥有效的案例。 案例1 51歲亞裔男性 2013年確診轉(zhuǎn)移性唾液腺癌 患者接受多線化療并于2016年檢測(cè)到ETV6-NTRK3融合 患者隨后接受多種靶向藥治療： 克唑替尼，療效評(píng)價(jià)為部分緩解，持續(xù)治療5.9個(gè)月。 恩曲替尼，療效評(píng)價(jià)為部分緩解，持續(xù)治療7.3個(gè)月，之后進(jìn)行恩曲替尼聯(lián)合MEK抑制劑治療，但疾病進(jìn)展。 恩曲替尼治療期間患者通過(guò)腫瘤組織檢測(cè)到溶劑前沿突變（SFM） G623E，入組TRIDENT-1 試驗(yàn)時(shí)通過(guò)液體活檢再次確認(rèn)存在SFM G623E。 患者開(kāi)始口服40 mg Repotrectinib 每日一次(QD)，耐受性良好，之后劑量上升至80 mg QD，160 mg QD，240 mg QD和160 mg 每日兩次（BID）。 患者經(jīng)過(guò)最初兩個(gè)月的Repotrectinib后，療效評(píng)價(jià)為部分緩解，緩解持續(xù)9.8個(gè)月，治療持續(xù)時(shí)間為17.9個(gè)月。
（圖三：案例1患者腫瘤影像變化） 圖左為Repotrectinib治療前，圖右為治療8周后 案例2 48歲白人女性 2012年確診轉(zhuǎn)移性膽管癌，之后接受化療 2016年檢測(cè)到LMNA-NTRK1融合，之后接受拉羅替尼治療，療效評(píng)價(jià)為部分緩解，治療持續(xù)14個(gè)月。 患者入組TRIDENT-1 試驗(yàn)時(shí)通過(guò)液體活檢檢測(cè)到G595R 和F589L 順式突變，這是一種難治的耐藥突變。 患者開(kāi)始口服40 mg Repotrectinib 每天一次(QD)，耐受性良好，之后每個(gè)療程的第4周期都將劑量提高到160mg QD。 患者接受Repotrectinib治療4個(gè)月后，腫瘤消退33%，治療6個(gè)月后腫瘤消退50%，同時(shí)檢測(cè)到新病灶。 （圖四：案例2患者腫瘤影像變化） 圖左上至右下分別為Repotrectinib治療前，治療2個(gè)月，4個(gè)月和6個(gè)月時(shí)的腫瘤變化 |
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