1月22日，最新一期的Nature Methods雜志上發(fā)布了一篇外泌體相關(guān)的突破性研究。瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院的研究人員創(chuàng)造了一種被稱之為細(xì)胞外囊泡內(nèi)化受體的人造分子，可以利用外泌體幫助免疫系統(tǒng)識(shí)別和攻擊腫瘤。該研究對腫瘤免疫治療的開發(fā)有很大的促進(jìn)作用。

EVIR工程化的樹突狀細(xì)胞（綠色）捕獲外泌體中的腫瘤抗原（金/紅）。細(xì)胞核呈藍(lán)色。Credit: C. Cianciaruso/M. De Palma/EPFL

免疫療法是一種突破性的治療方法，通過識(shí)別被稱為腫瘤抗原的異常分子刺激患者的免疫細(xì)胞攻擊腫瘤。它們可以非常有效，但目前只能治愈少數(shù)實(shí)體瘤患者。研究人員和醫(yī)生正在研究如何提高免疫攻擊對腫瘤的精確度和強(qiáng)度。

樹突狀細(xì)胞疫苗

一種方法是“樹突狀細(xì)胞疫苗”。樹突狀細(xì)胞是一種特殊的免疫細(xì)胞，其作用是從外來物中捕獲抗原，并將其呈遞給免疫系統(tǒng)的殺傷性T細(xì)胞，從而攻擊和破壞入侵者。

對于疫苗，將樹突狀細(xì)胞從患者體內(nèi)取出，用腫瘤抗原“強(qiáng)制喂食”，最后再注射回患者體內(nèi)。這個(gè)想法是為了促進(jìn)樹突狀細(xì)胞啟動(dòng)殺傷性T細(xì)胞抵抗腫瘤的能力，這是眾所周知的隱藏于患者自身免疫系統(tǒng)的能力。

樹突狀細(xì)胞疫苗已取得了一些臨床成功，但仍有幾個(gè)限制。例如，用于“喂食”樹突狀細(xì)胞的腫瘤抗原通常不是從患者的腫瘤中取出，而是從實(shí)驗(yàn)室生長的僅與患者的腫瘤細(xì)胞部分類似的癌細(xì)胞中取出。這可能會(huì)限制疫苗的功效，因?yàn)槠淠[瘤抗原可能與患者腫瘤的抗原不同，這意味著殺傷性T細(xì)胞不能被適當(dāng)?shù)丶せ顏碜R(shí)別和攻擊腫瘤。

EVIR解決方案

由瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院（Ecole Polytechnique Federale de Lausann, EPFL）的Michele De Palma領(lǐng)導(dǎo)的一組研究人員現(xiàn)在已經(jīng)創(chuàng)建了稱為EVIR（extracellular vesicle-internalizing receptors，細(xì)胞外囊泡內(nèi)化受體）的人造受體，使得疫苗中的樹突細(xì)胞能夠選擇性地和有效地從實(shí)際患者的腫瘤中捕獲抗原。這通過將EVIR插入樹突狀細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)，在樹突狀細(xì)胞中它識(shí)別稱為外泌體的小囊泡上的蛋白質(zhì)。

外泌體被腫瘤大量釋放并含有多種腫瘤抗原。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)外泌體參與促進(jìn)轉(zhuǎn)移和其他可能促進(jìn)癌癥生長和擴(kuò)散的過程。通過捕獲來自腫瘤的外泌體，EVIR幫助樹突細(xì)胞精確地從癌細(xì)胞獲得腫瘤抗原。然后，樹突狀細(xì)胞更有效地將這些抗原提呈給殺傷性T細(xì)胞，從而擴(kuò)大患者對其腫瘤的免疫應(yīng)答。

成像技術(shù)還顯示，EVIRs促進(jìn)腫瘤抗原從外泌體表面直接轉(zhuǎn)移到樹突狀細(xì)胞的外膜。Michele De Palma說：“我們將這種現(xiàn)象稱為‘穿衣’，這暗示著樹突狀細(xì)胞從腫瘤中獲取免疫原性抗原，并直接將其展示在自身表面。這對于T細(xì)胞的抗原呈遞來說是一個(gè)非常吸引人的非常規(guī)途徑，在樹突狀細(xì)胞內(nèi)部不需要復(fù)雜的限速分子相互作用。”

這項(xiàng)研究為開發(fā)更復(fù)雜、有效的癌癥免疫療法開辟了新的途徑。該研究的第一作者M(jìn)ario Leonardo Squadrito說：“EVIR技術(shù)可以攔截自然狀態(tài)下腫瘤釋放外泌體，對病人有利。它利用腫瘤外泌體作為腫瘤抗原的選擇性納米載體，使免疫系統(tǒng)對腫瘤產(chǎn)生識(shí)別和排斥?！?/p>

盡管新技術(shù)有可能提高樹突狀細(xì)胞疫苗的功效和特異性，但是在將其轉(zhuǎn)化為癌癥治療之前需要進(jìn)一步的臨床前工作。De Palma說：“我們正在與CHUV大學(xué)洛桑醫(yī)院的同事一起探索我們技術(shù)的潛在臨床應(yīng)用?！?/p>

論文摘要

該研究描述了一種慢病毒編碼的嵌合受體，被稱為細(xì)胞外囊泡（EV）-內(nèi)化受體（EVIR），它能夠通過樹突狀細(xì)胞（DCs）選擇性攝取癌細(xì)胞來源的EVs。EVIR主要通過MHCI增強(qiáng)EV相關(guān)腫瘤抗原向CD8+T細(xì)胞的DC呈遞。該方法可促進(jìn)腫瘤抗原轉(zhuǎn)移到抗原呈遞細(xì)胞的機(jī)制和影響的探索。