9月13日，2020年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會學(xué)術(shù)年會暨青年委員會會議上，來自河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院肝病科的南月敏教授以近年來國內(nèi)外發(fā)表的幾項大型研究內(nèi)容為切入點，向我們分享了國內(nèi)外HILI的發(fā)展趨勢、影響因素、HILI臨床表現(xiàn)及分型、鑒別診斷、HILI與DILI的異同、診療原則和預(yù)防等幾個方面的重要內(nèi)容。

根據(jù)亞太數(shù)據(jù)顯示，DILI在普通人群中發(fā)生率1/100000~20/100000，而HILI在全部藥源性肝損傷中的構(gòu)成比為20%，占據(jù)第二位。美國的草藥和膳食補(bǔ)充劑所致DILI也逐年提升，由2005年7%提升至2012年19%。

按照藥物肝毒性分類，2020年版《中國藥典》將83種具有潛在毒性的中草藥進(jìn)行了分級，其中低毒性藥物占據(jù)31類，中毒性有42類，劇毒藥物10類。在這83個品種中，病例報道最為常見的包括何首烏，大黃、補(bǔ)骨脂、雷公藤等。在中醫(yī)體系中，出現(xiàn)HILI相關(guān)報道較多的則為骨傷科的活血化瘀劑（主要成分含朱砂、大黃）、安神劑（含何首烏、五味子、半夏、大黃）、解表劑（含朱砂、柴胡、薄荷）。這些藥物多含有生物堿、糖苷類、萜類內(nèi)酯、蒽醌類和重金屬等活性成分，也是引起藥物性肝損的最主要原因。

除了藥物本身的肝毒性外，中草藥應(yīng)用不規(guī)范、不合理聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致部分成分過量以及特異質(zhì)反應(yīng)也是引起HILI的重要因素。此外，合并皮膚病和骨關(guān)節(jié)病的患者更容易出現(xiàn)HILI。

HILI相關(guān)因素

中草藥誘導(dǎo)肝損傷的主要機(jī)制有氧化應(yīng)激途徑、細(xì)胞凋亡途徑和膽汁酸代謝途徑。

中草藥發(fā)生肝損傷潛伏期中位時間1~3個月，HILI的臨床表現(xiàn)無特異性，可以引起目前已知的所有急性、亞急性和慢性肝損傷類型。

急性和亞急性HILI臨床表現(xiàn)無特異性且臨床表現(xiàn)差異較大，可僅僅表現(xiàn)為無癥狀的肝臟生化指標(biāo)異常，部分肝細(xì)胞損傷型表現(xiàn)為乏力、食欲不振、厭油膩、惡心、嘔吐等；混合型肝損傷的患者出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多等變態(tài)反應(yīng)，嚴(yán)重者可合并腎損傷等多器官損傷。

慢性HILI可表現(xiàn)為多種慢性肝病形式，包括肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞?。℉SOS/VOD）、慢性肝炎、肝硬化、慢性肝內(nèi)膽汁淤積、硬化性膽管炎等。

相較于西藥，HILI在女性中的發(fā)病率高于男性（71% vs 51%），再激發(fā)陽性率及死亡率更高，且患者多以肝細(xì)胞損傷型為主。

《藥物性肝損傷診治指南》中RUCAM量表用于藥物和肝損傷之間因果關(guān)系的評價。然而，與西藥導(dǎo)致的DILI相比，中草藥與肝損傷之間的因果關(guān)系判斷更加復(fù)雜，如存在配伍禁忌、聯(lián)合用藥、中藥制劑中添加化學(xué)藥成分造成藥物濫用等，HILI診斷難度更大。在此次大會上，南教授也給出了中藥藥源性肝損傷因果關(guān)系的評估方法和標(biāo)準(zhǔn)。

HILI因果關(guān)系的評估方法和標(biāo)準(zhǔn)

及時發(fā)現(xiàn)及停用可導(dǎo)致肝損傷藥物是防止HILI進(jìn)展的根本措施。對于呈進(jìn)展性肝損傷且伴明顯臨床癥狀，應(yīng)合理選擇抗炎保肝藥無對癥支持治療。針對免疫特異質(zhì)/嚴(yán)重膽汁淤積患者，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能為重要救治措施。發(fā)生ALF/SALF的患者，則應(yīng)考慮肝移植。

表 特殊DILI的治療

在會議的最后，南教授提到了HILI的預(yù)防。她認(rèn)為重視中草藥的肝毒性，加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員的培訓(xùn)及廣大群眾的宣教，提高對HILI的認(rèn)識，同時應(yīng)提高中醫(yī)醫(yī)師的中醫(yī)辨證論治整體水平。

其次，對已有肝損傷報道的中草藥應(yīng)謹(jǐn)慎使用，嚴(yán)格限制劑量和療程，特別是對長期服用中草藥的既往有慢性肝病基礎(chǔ)的患者應(yīng)定期檢測肝功能。

最后，對于既往出現(xiàn)HILI患者應(yīng)避免再次使用與肝損中中草藥有相同或相似化學(xué)成分的中草藥。