|
中醫(yī)藥是我國獨具特色的民族醫(yī)藥，為人類的健康做出過巨大貢獻，且在千百年來的防病治病實踐中與時俱進，不斷發(fā)展創(chuàng)新。中草藥（本草）是中醫(yī)藥的重要組成部分，從神農(nóng)嘗百草的傳說，到東漢時期的首部本草典籍《神農(nóng)本草經(jīng)》，基本確立中草藥的理論體系，包括功能作用與毒副反應(yīng)。后世發(fā)展蔚為大觀，對中草藥的質(zhì)量控制、炮制方法、功能主治、用法用量等認識不斷深入，并在歷代的藥典中修訂規(guī)定。由于中草藥簡便驗廉，因此也飄洋過海在世界各地廣為應(yīng)用。 對于中草藥的毒性，中醫(yī)很早就有認識，《神農(nóng)本草經(jīng)》記載了100余種有不同程度毒性的藥物，2015版中國藥典中，明確記載了83種有毒中藥，其中包括70味草藥。肝臟是人體重要的代謝解毒器官，因此中草藥的肝毒性問題不容忽視。中草藥形式多樣、應(yīng)用復(fù)雜，既有個體化的辨證處方方劑，也有組成固定的中成藥產(chǎn)品，除了中藥飲片，還有中藥提取物及活性成分等，包括湯劑、顆粒劑、片劑、膠囊、貼劑、丸劑、注射劑等劑型。臨床上除了單獨使用中草藥，中藥與西藥聯(lián)合應(yīng)用的現(xiàn)象也十分普遍。此外，許多民間使用的草藥與偏方驗方亦歸屬于中草藥治療的范疇。因此，對于中草藥相關(guān)肝損傷（HILI）的認識目前分歧較大，亟需加強研究認識與防治措施。 1HILI的流行病學(xué)研究 HILI的發(fā)病率目前尚不清楚，原因在于缺乏基于人口學(xué)的調(diào)查，以及明確服用人群及其藥物等存在困難，目前多是了解中草藥占所有藥物引起肝損傷害傷的構(gòu)成比。2013年冰島一項基于人口學(xué)的藥物性肝損傷（DILI）流行病學(xué)報道堪為典范，統(tǒng)計分析顯示DILI發(fā)病率為19.1/10萬，其中HILI占全部DILI的16%，但是中草藥及膳食補充劑（HDS）導(dǎo)致肝損傷的真正影響因素及發(fā)病率則不清楚。一項多中心的臨床調(diào)查收集全國16家醫(yī)院2000-2005年因急性DILI住院患者1204例，均采用RUCAM評分，其中HILI占21.5%，以肝細胞型（74%）為主。北京三○二醫(yī)院一項回顧性研究收集DILI患者1985例，其中43%行肝活組織檢查，HILI占28%，肝細胞型占88%。筆者收集曙光醫(yī)院2012年1月-2016年8月住院期間診斷為DILI的患者共290例，均進行RUCAM評分并部分行肝活組織檢查，其中HILI占30%，以肝細胞型為主；引起肝損傷的中藥主要有何首烏、三七、雷公藤、仙靈骨葆膠囊、潤燥止癢膠囊等。Zhou等文獻薈萃分析顯示HILI占186%，常見中草藥包括消核片、雷公藤、何首烏、天花粉和壯骨關(guān)節(jié)丸等。美國DILI協(xié)作網(wǎng)絡(luò)10年共登記了1219例病例，845例診斷為DILI，HDS占15%，且有逐年增高的趨勢。DILI以肝細胞損傷型為主，相關(guān)HDS包括有麻黃、何首烏、貓爪草、壯骨關(guān)節(jié)丸、乳腺通膠囊及青蒿素等。LIvertox數(shù)據(jù)庫收錄了37種草藥制劑，其中有7例傳統(tǒng)中藥制劑，包括小檗科八角蓮、豆科補骨脂、石松科金不換、麻黃科麻黃、大戟科七日暈、首烏片、小柴胡湯。 需要指出的是，由于研究者所在醫(yī)院、科室的性質(zhì)類別等不同，DILI 患者來源及其病因差異很大，中草藥的構(gòu)成比也就迥乎不同。而且，目前相關(guān)報道中，所用的診斷標準非?；靵y，使這些研究的結(jié)果、結(jié)論和經(jīng)驗無從比較和推廣。因此，不宜根據(jù)目前這些不同的HILI占比數(shù)據(jù)，而忽視或者過渡渲染HILI的危害性。 2HILI的主要原因 2.1藥學(xué)原因 (1)內(nèi)在因素。中草藥本身含有毒性物質(zhì)，所致肝毒性具有劑量依賴性、可重復(fù)性、可預(yù)測性的特點。部分有毒中草藥的毒性物質(zhì)、毒性劑量、作用機制等已基本了解（表1）。其中雷公藤中雷公藤甲素，歐洲千里光中吡咯里西啶類生物堿（PAs）等研究較為深入明確。PAs可導(dǎo)致肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病，目前已在6000多種植物中發(fā)現(xiàn)，其中有些被作為中草藥或茶類應(yīng)用，所有含有PAs的草藥均被世界衛(wèi)生組織和世界貿(mào)易組織嚴格管理。研究表明PAs經(jīng)肝臟代謝形成吡咯，與組織中親核性的DNA、RNA、蛋白質(zhì)、酶等結(jié)合，還可與還原型谷胱甘肽等形成加合物，導(dǎo)致細胞凋亡或死亡。 (2)外部因素，包括藥品誤混、摻假、污染等。 (3)炮制等制備工藝也是重要影響因素，如制何首烏傳統(tǒng)方法需“九蒸九曬”與水提工藝，二苯乙烯苷含量較低，很少引起肝損傷；如果改用醇提工藝等，可導(dǎo)致二苯乙烯苷含量增加，從而加重肝損傷。 2.2患者機體因素 首先是特異質(zhì)體質(zhì)，與DILI一樣，可在推薦劑量下發(fā)生個體對中草藥或其代謝產(chǎn)物的反應(yīng)，且這種反應(yīng)機制復(fù)雜，難以預(yù)測。其次是基礎(chǔ)性疾病與年齡，慢性肝腎等疾病本身會影響藥物代謝，老年人的膽管上皮細胞等修復(fù)與再生速度較慢，而恰恰是年齡偏大的慢性疾病患者使用中藥調(diào)理的機會較大。另一重要影響因素是機體的中醫(yī)證候特性，中醫(yī)認為人體體質(zhì)與疾病均有不同的證候類型，而中藥也有四氣五味等功效特征，中藥應(yīng)用宜辨證施治、方證或方藥相對，反之如果藥不對證，則易發(fā)生肝損傷等毒副反應(yīng)。 2.3臨床前評價缺陷 部分中成藥的HILI 與臨床前評價缺陷有關(guān)，原因在于人與動物存在種屬差異，動物對藥物的反應(yīng)與人有所不同。進行動物實驗時的藥物劑量可能未達到出現(xiàn)毒性的劑量；檢測時相過長，也可導(dǎo)致遺漏早期的動態(tài)變化；動物質(zhì)量參差不齊，自發(fā)性病變也可能掩蓋藥物的不良作用等等。 2.4臨床使用方法因素 中醫(yī)強調(diào)個體化、規(guī)范化相對不足。在“法無定法”時，一方面可能出現(xiàn)上述的方證不相對應(yīng)、藥物配伍缺乏法度，甚或突破“十八反十九畏”的用藥禁忌；另一方面，存在超大劑量和（或）超長療程使用，例如在類風濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病等某些慢性疾病常用長療程使用，還有部分患者將某些中藥作為保健品、補品長期使用（如長期服用含何首烏的制品生發(fā)烏發(fā)）。此外，近年來中西醫(yī)結(jié)合廣泛開展，醫(yī)生處方或患者自行的中藥與西藥（化學(xué)藥品/生物藥品）聯(lián)合使用較為普遍，這種中西藥物聯(lián)用后的藥物相互作用如何、是否影響藥物代謝、增加藥物性肝損傷等問題均是需要研究的課題。 |
|
|
