病例一：

患者，男，33歲。發(fā)熱5天就診。

5天前無明顯誘因出現(xiàn)高熱，體溫最高39.4℃，伴畏寒，無寒戰(zhàn)，無咳嗽，無盜汗，無頭痛，無腹痛腹瀉，無皮疹，二便正常。

既往史：無特殊。久居北京，否認(rèn)疫區(qū)接觸史、冶游史，否認(rèn)飼養(yǎng)寵物，否認(rèn)蚊蟲叮咬史。否認(rèn)過敏史。否認(rèn)煙酒等嗜好。

查體：BP 99/46mmHg, HR106bpm, PO₂ 99%

神清，精神弱，輕度貧血貌，皮膚無瘀點瘀斑，心肺（-），腹軟，肝肋下未及，脾肋下3指，雙側(cè)病理征（-）

化驗檢查

全血細胞計數(shù)、生化、凝血功能結(jié)果見圖

貧血相關(guān)檢查：RET% 2.92%，RET# 0.0867*10^6/uL

              貧血組合-鐵代謝: 血清鐵蛋白38488ng/ml

              直接抗人球（-）

急性相反應(yīng)相關(guān)：CRP 19.93mg/L ESR 10mm/h  PCT 0.525ng/ml

腹部彩超：脾臟厚約4.8cm，長徑約18.1cm，肋下約6.6cm（左鎖骨中線）

  胸部 CT: 雙肺小葉間隔增厚并多發(fā)感染，縱隔及雙肺門多發(fā)腫大淋巴結(jié)。脾大。見圖

青年男性，發(fā)熱+脾大+三系減低+最為 striking 的表現(xiàn)血清鐵蛋白38488ng/ml。

鐵蛋白是體內(nèi)鐵元素的主要儲存形式，通過參與調(diào)節(jié)鐵代謝，影響機體的血紅蛋白、肌紅蛋白合成，線粒體氧化磷酸化過程以及過氧化物調(diào)節(jié)。因此血清鐵蛋白的表達和分泌受多種因素影響。在炎癥情況下，巨噬細胞分泌大量鐵蛋白，是機體炎癥反應(yīng)程度的指標(biāo)，同時，高水平的血清鐵蛋白自身有強大的激活炎癥反應(yīng)的作用。高鐵蛋白血癥與感染、自身免疫病及惡性腫瘤相關(guān)。有研究提示血清鐵蛋白高于15000ug/L同時出現(xiàn)發(fā)熱、全血細胞減少、脾大和/或肝功能損害的成人患者中，高達86.89%的患者診斷為噬血細胞淋巴組織細胞增多癥（HLH）。

HLH可分為原發(fā)性（家族性）及繼發(fā)性兩大類。家族性 HLH 一般在2.5歲前表現(xiàn)出明確臨床癥狀。繼發(fā)性 HLH 為一臨床診斷，缺乏特異性診斷方法。

現(xiàn)廣泛使用國際組織細胞協(xié)會制定的2004年診斷標(biāo)準(zhǔn)，滿足以下8條中的5條可診斷：

①發(fā)熱；

②脾大；

③血細胞減少（影響2或3系外周血細胞）：血紅蛋白<90g/L，血小板<100×10⁹/L，中性粒細胞<1.0×10⁹/L；

④高三酰甘油血癥和（或）低纖維蛋白原血癥：空腹甘油三酯≥3.0mmol/L（≥2.65g/L），纖維蛋白原≤1.5g/L；

⑤骨髓、脾或淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)噬血細胞現(xiàn)象而無惡變證據(jù)；

⑥NK細胞活性減低或缺乏（根據(jù)當(dāng)?shù)貙嶒炇抑笜?biāo)）；

⑦鐵蛋白≥500μg/L；

⑧可溶性CD25（sIL-2R）≥2400U/mL

患者常規(guī)檢查結(jié)果已滿足繼發(fā)性 HLH 的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。 HLH 的根本病理生理異常為 NK 細胞介導(dǎo)的細胞毒作用缺失或下降；sCD25即sIL-2R 是重要的免疫抑制因子，可與活化細胞表面的 IL-2R 競爭結(jié)合 IL-2，與巨噬細胞（組織細胞）持續(xù)活化相關(guān)。因此進一步送院外機構(gòu)行NK細胞活性及 sCD25 檢測。

繼發(fā)性 HLH 多由感染、淋巴細胞惡性腫瘤、自身免疫病、藥物及造血干細胞移植誘發(fā)。

患者青年男性，既往體健，無皮疹、關(guān)節(jié)痛等表現(xiàn)，自身免疫病可能性不大，需行自身抗體檢查，以排除。

患者自身抗體譜（-），基本排除自身免疫病。

感染，特別是 EBV、CMV 、細小病毒 B19與 HLH的發(fā)生密切相關(guān)。

感染相關(guān)檢測

   肺炎軍團菌、肺炎支原體、肺炎衣原體抗原（-），G和GM（-）

   CMV(-)，EBV-DNA拷貝數(shù) 4.74E+03，細小病毒B19IgG （+），

   TB-SPOT（-）

原發(fā)性EBV感染時，EBV 在 B 細胞內(nèi)增殖；EBV-HLH患者，EBV 主要感染 T/NK 細胞，致其去功能化，并異常增生，產(chǎn)生高水平細胞因子誘導(dǎo)巨噬持續(xù)細胞活化，從而造成廣泛的組織損傷。

骨髓細胞形態(tài)學(xué)及流式細胞學(xué)檢測（見圖），未提示惡性細胞浸潤

sCD25  38207pg/ml(<6400)

NK活性14.27%（≥15.11%）

患者目前可診斷為 EBV 感染相關(guān) HLH。

治療：依據(jù) HLH2004指南

VP16+地塞米松

阿昔洛韋等抗 EBV 特異性治療對EBV-HLH 無效，不能改善預(yù)后。但確可降低病毒載量。

病例二

男，28歲，發(fā)熱11天

現(xiàn)病史: 11天前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫39.9℃，伴寒戰(zhàn)，偶咳嗽，當(dāng)?shù)匮Ｒ?guī)：WBC 3.1×10⁹/L，LY% 93%, HB 146g/L，PLT 144×10⁹/L。無頭痛，無皮疹，二便正常。

既往史：無特殊

查體：BP 110/50mmHg,HR98bpm,pO2 99%神清，精神弱，皮膚無瘀點瘀斑，心肺（-），腹軟，肝肋下未觸及，脾大，多發(fā)淺表淋巴結(jié)腫大

  鐵蛋白14036ng/ml

直接抗人球_（+/-）

免疫：IgM0.297g/L ，β2MG 4.91mg/L

  感染三項（-），感染四項（-），G和GM（-）

CMV(-)，EBV 6.4E+03，細小病毒B19IgG （-），TBSPOT（-），ADV（-）

骨髓細胞形態(tài)：增生活躍，粒紅巨三系增生，片中易見網(wǎng)狀細胞，部分有吞噬現(xiàn)象

骨髓細胞免疫分型：淋巴細胞比例減低，CD4+/CD8+ 比值明顯減低，CD8+細胞比例增高，NK細胞比例正常，但CD16+CD57+NK細胞比例減低

 腹部彩超：肝內(nèi)低回聲（淋巴瘤？），脾內(nèi)低回聲（淋巴瘤？），脾大，腹膜后及左側(cè)髂血管周圍低回聲（腫大淋巴結(jié)），腹水，膽囊縮小伴膽囊壁增厚，脾靜脈增寬，右側(cè)胸腔積液（少量）。

 淺表淋巴結(jié)彩超：頸部、腋下、鎖骨上、腹股溝淋巴結(jié)多發(fā)腫大

此患者符合繼發(fā)性 HLH 診斷，在發(fā)現(xiàn)EBV  DNA 拷貝數(shù)6.4E+03增高的同時，影像學(xué)提示淋巴瘤不除外。需進一步明確淋巴瘤診斷及分型。

EBV 是一種重要的腫瘤相關(guān)病毒，與鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、移植后淋巴增殖癥的發(fā)生密切相關(guān)。1964年由 Epstein 及 Barr 等首次在非洲兒童的惡性淋巴瘤組織培養(yǎng)培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)。研究顯示全世界受 EBV 相關(guān)腫瘤影響的人口達到1%。

EBV-淋巴瘤-HLH 需針對淋巴瘤分型給予放化療。

提示：臨床出現(xiàn)發(fā)熱+脾大+全血細胞減少的患者，行血清鐵蛋白檢測可縮小鑒別診斷的范圍