自從3D打印的問世，世界就開始變得瘋狂起來，在各個領域都掀起了革命的熱潮，尤其在關乎人類生命健康的生物醫(yī)學領域。卵巢支架、血管、耳朵、心臟瓣膜，單單這些器官的成功構建就讓我們覺得匪夷所思，然而科研界依然有更多的研究成果不斷帶給我們驚喜。

每一個研究腦神經的科學家們都期望能在體外借助人類胚胎干細胞構建3D“微型大腦”模型，因為3D“微型大腦”的結構和功能比目前2D模型更為接近真正的大腦，因而，對3D大腦模型的深入解析可以加深對大腦發(fā)育過程的理解，同時也為各類精神疾病的生理性發(fā)病機制提供新的思路。

近日哈佛大學的Giorgia Quadrato等人和斯坦福大學醫(yī)學院的Fikri Birey等人均在3D大腦領域中取得喜人的成績，他們用體外多能干細胞培育3D大腦類器官，并對其區(qū)域復雜性、胞內多樣性和腦神經環(huán)路功能進行了相關研究，文章均發(fā)表在頂級雜志Nature上。

Giorgia Quadrato等人深入研究了大腦發(fā)育過程，首先通過單細胞測序和免疫組化技術，對多能干細胞在體外培育出的人腦類器官進行細胞特性的歸納與分類。其次，把體外多能干細胞的生長發(fā)育成類器官的周期延長，并將培養(yǎng)了六個月的類器官細胞群分為內源性成年人角質細胞類群、大腦皮層前體細胞類群、表達視網膜基因的細胞類群等十個主要的類群。

然后進一步分析了不同細胞類群在不同發(fā)育階段的基因表達水平，發(fā)現(xiàn)人腦類器官具有分化成內源性器官的潛能，比如來自新生皮層和視網膜的細胞具有發(fā)育成皮層和視網膜的特性。

而且類器官長期培養(yǎng)（超過9個月）后有更深層次的分化成熟，如突觸和樹突棘的形成和自發(fā)的活動性神經網絡的形成等表觀相對成熟的特征。

另外還發(fā)現(xiàn)，大腦類器官存在受光刺激調節(jié)的功能性光敏細胞，并且可利用光敏細胞的感光性操縱大腦類器官的神經活動，這對于探究人類大腦神經環(huán)路的功能又提供了一種研究手段。

Fikri Birey等人則聚焦于大腦發(fā)育相關的疾病研究，先將人源多能干細胞（hPS cells）發(fā)育的類器官誘導分化為皮層類器官（hCS）和亞皮層類器官（hSS）；再根據特定神經元的標記物、單細胞測序，進一步將其劃分為谷氨酸能神經元類群、GABA能神經元類群等八大類群。

電生理全細胞記錄發(fā)現(xiàn)，大約75%的hSS神經元產生動作電位，且60%的神經元記錄到自發(fā)的抑制性突觸后電流（IPSCs）。

為了進一步研究GABA能神經元從腹側到背側前腦的遷移以及對皮層環(huán)路的整合，F(xiàn)ikri Birey等人利用融合的hCS-hSS來構建細胞遷移缺陷的TS（Timothy syndrome，TS，是由于CaV1.2鈣離子通道突變引起的神經發(fā)育疾?。┠Ｐ?。

結果發(fā)現(xiàn)相比于對照組，TS呈現(xiàn)出異常的中間神經元的遷移，并且這種中間神經元的異常遷移可以通過減少L型鈣通道的活動（LTCCs）來恢復到正常水平。

同時也發(fā)現(xiàn)融合的hCS-hSS在神經元遷移之后，中間神經元功能性的整合到谷氨酸能神經元，形成了生理狀態(tài)下的微系統(tǒng)。

這是首次利用人腦類器官模型來研究人的中間神經元到皮層的遷移和大腦微環(huán)路的功能整合。

參考文獻：1、Cell diversity and network dynamics in photosensitive human brain organoids

2、Assembly of functionally integrated human forebrain spheroids