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PD-1新適應(yīng)癥：TMB大于10，不管什么腫瘤，都能用，真的嗎？ 
上個(gè)月，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)PD-1新適應(yīng)癥：腫瘤突變負(fù)荷高（TMB大于10突變/百萬(wàn)堿基）且既往治療后疾病進(jìn)展的無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，無(wú)需考慮癌癥類(lèi)型。 
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)：不管什么腫瘤，只要TMB大于10（F1平臺(tái)），之前的療法耐藥或進(jìn)展后，都可以使用。跟以往大家瘋狂點(diǎn)贊的畫(huà)風(fēng)不同，該批文一出，一些國(guó)外腫瘤醫(yī)生開(kāi)啟了“質(zhì)疑模式”：FDA這么做合適嗎？患者真能獲益嗎？TMB大于10的定義適用于所有腫瘤嗎？又要來(lái)一個(gè)氯喹嗎？大家爭(zhēng)論的焦點(diǎn)主要有兩個(gè)：鑒于臨床數(shù)據(jù)的局限性，患者是否真能獲益？TMB大于10，所有腫瘤都能用，是否太過(guò)武斷？ 1 高TMB患者 臨床數(shù)據(jù)到底如何？ FDA是基于一個(gè)代號(hào)為Keynote-158的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)批準(zhǔn)的該適應(yīng)癥，關(guān)于該臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和具體臨床數(shù)據(jù)如下。 臨床設(shè)計(jì)：招募700多位晚期癌癥患者，使用PD-1抗體K藥進(jìn)行治療，200mg 三周一次；所有患者進(jìn)行TMB和MSI檢測(cè)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果分為三組：高TMB組、高TMB非MSI-H組、非高TMB組。 2019年9月底，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)（ESMO）上，Keynote-158臨床試驗(yàn)公布了各組的臨床數(shù)據(jù)。 客觀(guān)有效率（ORR）方面：高TMB組的ORR高達(dá)30.3%，高TMB非MSI-H組ORR為27.1%，而非高TMB組的ORR只有6.7%。 
總生存期方面：高TMB組和非高TMB組的中位生存期分別為11.7月和13.0月。 
所以，高TMB患者使用PD-1治療的客觀(guān)緩解率顯著提高（30.3% VS 6.7%），但并未轉(zhuǎn)化為生存期獲益（11.7月 VS 13月），這不符合“PD-1抗體一旦有效就有可能長(zhǎng)期生存”的人設(shè)。因此，有醫(yī)生提出第一個(gè)質(zhì)疑：目前的數(shù)據(jù)，不能說(shuō)明PD-1給高TMB患者帶來(lái)生存獲益，還需要更多的臨床數(shù)據(jù)。除了臨床數(shù)據(jù)，還有該適應(yīng)癥的臨床適用范圍。仔細(xì)看一下高TMB的患者的癌癥類(lèi)型，具體如下圖。102位患者中：小細(xì)胞肺癌34位、宮頸癌16位、子宮內(nèi)膜癌15位。熟悉PD-1的咚友可能知道：PD-L1抗體（I藥、T藥）+化療已被批準(zhǔn)用于晚期小細(xì)胞肺癌一線(xiàn)治療； FDA已經(jīng)批準(zhǔn)K藥二線(xiàn)用于PD-L1陽(yáng)性的宮頸癌患者，客觀(guān)緩解率15%； K藥+侖伐的王炸組合也被批準(zhǔn)用于晚期子宮內(nèi)膜癌，客觀(guān)緩解率38.3%。
所以，在這些晚期患者已經(jīng)有免疫治療藥物選擇的時(shí)候，這個(gè)TMB的適應(yīng)癥到底如何在臨床中使用，也是醫(yī)生和患者需要考慮的問(wèn)題。也是基于此，有醫(yī)生提出第二個(gè)質(zhì)疑：僅通過(guò)9種癌癥類(lèi)型102位患者的數(shù)據(jù)，就將適應(yīng)癥擴(kuò)大到所有癌癥患者，是否太過(guò)激進(jìn)？對(duì)此，一位國(guó)外醫(yī)生很直接：TMB大于10的結(jié)直腸癌患者，PD-1無(wú)效，F(xiàn)DA的這個(gè)審批反而會(huì)誤導(dǎo)醫(yī)生選擇正確的治療方法。
這是爭(zhēng)議最大的地方。將TMB大于10適用于所有癌癥類(lèi)型，有“一刀切”的嫌疑。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)：TMB反映了腫瘤細(xì)胞發(fā)生基因突變的數(shù)量，TMB越高意味著腫瘤細(xì)胞發(fā)生的基因突變?cè)蕉?，反之亦然?/span>在FDA的批文中[4,5]，高TMB定義為：大于10突變/百萬(wàn)堿基，檢測(cè)平臺(tái)為Foundation One，適用于所有實(shí)體腫瘤。那么，這個(gè)10的設(shè)置是否合理？
隨著免疫治療的普及，TMB的研究也越來(lái)越多，大家得出兩點(diǎn)基本事實(shí)：【1】不同的癌癥類(lèi)型，TMB可能相差1000倍，從0.1-100Mb1,2?？傮w來(lái)說(shuō)，兒童腫瘤的TMB最低，而惡黑、肺癌、膀胱和胃癌的TMB較高。
【2】針對(duì)某一特定癌癥，患者的TMB越高，PD-1起效的可能性越大。 下圖這項(xiàng)研究收集了1662位使用免疫治療藥物的患者數(shù)據(jù)[3]，定義TMB前20%為高TMB組，他們發(fā)現(xiàn)在大部分癌癥類(lèi)型中（除了腦膠質(zhì)瘤），高TMB組的生存期比低TMB組有延長(zhǎng)的趨勢(shì)。但是，不同癌癥類(lèi)似TMB前20的數(shù)值相差很大，最高的是結(jié)直腸癌，高達(dá)52.2Mb。這也證明了第一點(diǎn)事實(shí)。本文的作者在文章中清楚的寫(xiě)到：不同癌癥類(lèi)型的TMB差異很大，可能不存在一個(gè)統(tǒng)一的TMB值來(lái)區(qū)分免疫治療獲益的患者群體。
也正是基于以上兩個(gè)事實(shí)，醫(yī)生提出來(lái)了第三個(gè)疑問(wèn)：TMB在不同癌癥中的差異這么大，F(xiàn)DA簡(jiǎn)單粗暴的定義TMB大于10適用于所有癌癥類(lèi)型，是否太過(guò)武斷？舉個(gè)例子：國(guó)際足聯(lián)突發(fā)奇想，要在世界范圍內(nèi)選拔一批明星球員，組成足球全明星隊(duì)伍。而選拔要求卻只限定必須身高1米7以上的運(yùn)動(dòng)員。于是，數(shù)個(gè)“金球獎(jiǎng)”得主梅西梅球王落選了，而籃球明星姚明卻入選了足球全明星隊(duì)伍。
這樣的標(biāo)準(zhǔn)，似乎不太合適。 ① 預(yù)測(cè)PD-1抗體療效，TMB是一個(gè)有用、不完美而且爭(zhēng)議不斷的指標(biāo)。TMB越高代表腫瘤突變?cè)蕉啵陀懈蟮母怕十a(chǎn)生異常的蛋白質(zhì)，更容易被免疫系統(tǒng)識(shí)破和追殺，因此這類(lèi)病人更容易從免疫治療單藥中獲益，這個(gè)理論是合理的。 但是，免疫系統(tǒng)的神奇之處在于，可能“基因突變的質(zhì)量要比數(shù)量更重要”，TMB反應(yīng)了數(shù)量，不能反應(yīng)質(zhì)量。去年世界肺癌大會(huì)，有一個(gè)TMB與PD-1療效的專(zhuān)場(chǎng)，Checkmate和Keynote系列的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)并沒(méi)有達(dá)成統(tǒng)一的結(jié)論。一鍋粥，省略一萬(wàn)字，看第一句話(huà)就夠了。② 總體來(lái)看，F(xiàn)DA基于102人的臨床數(shù)據(jù)，利用10作為閾值，將TMB擴(kuò)展到全癌種，多少有些操之過(guò)急。以結(jié)直腸癌為例，TMB整體比較高，這個(gè)批文會(huì)給相關(guān)患者和醫(yī)生造成一些困擾。③ 提醒國(guó)內(nèi)癌癥患者，國(guó)內(nèi)TMB檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)可能和國(guó)外的F1不太一樣，大家切勿“生搬硬套”，TMB大于10這個(gè)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)畢竟存在爭(zhēng)議，多多和主治醫(yī)生溝通治療方案。
[1]. Alexandrov, L. B. et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature 500, 415-421, doi:10.1038/nature12477 (2013).[2]. Lawrence, M. S. et al. Mutational heterogeneity incancer and the search for new cancer-associated genes. Nature 499, 214-218,doi:10.1038/nature12213 (2013).[3]. Samstein, R. M. et al. Tumor mutational load predictssurvival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat Genet 51, 202-206,doi:10.1038/s41588-018-0312-8 (2019).[4]. https://www./drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-pembrolizumab-adults-and-children-tmb-h-solid-tumors[5]. https://www.accessdata./drugsatfda_docs/label/2020/125514s071s090lbl.pdf
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