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瘙癢是特應(yīng)性皮炎的典型癥狀，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，能否有效止癢，是評(píng)估藥物治療效果的重要指標(biāo)。度普利尤單抗為全球首個(gè)獲批成人中重度特應(yīng)性皮炎（AD）適應(yīng)癥的生物制劑，可通過靶向抑制疾病關(guān)鍵因子，全面止癢，改善患者癥狀與生活質(zhì)量。 特應(yīng)性皮炎（AD）是一種較為常見的皮膚病，以反復(fù)發(fā)作的慢性濕疹樣皮疹為主要表現(xiàn)，伴有顯著的皮膚干燥和瘙癢。AD不僅累及皮膚，由于患者常合并過敏性鼻炎、哮喘等其他特應(yīng)性疾病，故被認(rèn)為是一種全身性、系統(tǒng)性疾病[1]。 瘙癢為AD典型癥狀，具有頻繁、持續(xù)與強(qiáng)烈三大特征，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量[2-3]。 頻繁：86％的中度至重度特應(yīng)性皮炎患者報(bào)告其每天均出現(xiàn)瘙癢癥狀； 持續(xù)：63％的中度至重度特應(yīng)性皮炎患者報(bào)告瘙癢癥狀持續(xù)時(shí)間>12 h/天； 重度：61％的中度至重度特應(yīng)性皮炎患者認(rèn)為瘙癢是“嚴(yán)重的”或“無法忍受的”。 瘙癢會(huì)導(dǎo)致抓撓，進(jìn)一步損害皮膚屏障功能，加劇炎癥，產(chǎn)生“瘙癢-搔抓”的惡性循環(huán)[4]。瘙癢嚴(yán)重影響AD患者的睡眠[2]（圖1），從多方面影響患者正常生活。能否有效緩解瘙癢，是AD治療中醫(yī)患均重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容。 圖1 瘙癢嚴(yán)重影響AD患者睡眠 要有效止癢，首先應(yīng)尋根溯源，弄清瘙癢發(fā)生機(jī)制。近年對(duì)AD的深入探索表明，AD患者瘙癢的重要原因有三種，分別為： ▎表皮損傷 AD患者的表皮生理功能改變主要包括表皮通透屏障功能降低、角質(zhì)層含水量減少和角質(zhì)層pH增高，不僅能進(jìn)一步加重疾病，還能通過多種信號(hào)傳導(dǎo)通路引起皮膚瘙癢[5]。 在AD患者表皮損傷之下，炎癥持續(xù)存在。IL-4與IL-13細(xì)胞因子是驅(qū)動(dòng)AD患者2型炎癥的主要因素，免疫系統(tǒng)失衡與表皮結(jié)構(gòu)功能異常共同激活2型炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致IL-4和IL-13信號(hào)傳導(dǎo)上調(diào)[6-8]（圖2）。 圖2 免疫系統(tǒng)失衡與表皮結(jié)構(gòu)功能異常共同激活2型炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致IL-4和IL-13信號(hào)傳導(dǎo)上調(diào) ▎細(xì)胞因子 2型炎癥反應(yīng)中大量釋放的IL-4/13細(xì)胞因子本身對(duì)于感覺神經(jīng)元具有強(qiáng)烈的刺激性。動(dòng)物模型和人神經(jīng)元培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，IL-4和IL-13通過與感覺神經(jīng)元上存在的IL-4Rα結(jié)合，誘導(dǎo)慢性瘙癢[9,10]。此外，IL-4和IL-13在AD病理級(jí)聯(lián)中扮演了重要角色，可上調(diào)IL-31表達(dá)，IL-31刺激感覺神經(jīng)元造成急性瘙癢[11]（圖3）。 圖3 多種細(xì)胞因子參與AD瘙癢機(jī)制 ▎肥大細(xì)胞脫顆粒 皮膚炎癥細(xì)胞浸潤和肥大細(xì)胞釋放組胺，是造成AD患者皮膚瘙癢的一項(xiàng)重要途徑。組胺途徑可分為瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1（TRPV1）陽性和TRPV1陰性途徑。組胺受體（Hr）系G蛋白偶聯(lián)受體，其中，H1r、H3r和H4r均表達(dá)于支配感覺神經(jīng)元。當(dāng)組胺與相應(yīng)感覺神經(jīng)元的受體結(jié)合后，激活磷脂酶A2和脂加氧酶，繼而導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流和激活TRPV1，產(chǎn)生內(nèi)流電流，最終導(dǎo)致癢感[5]。 值得注意的是，盡管組胺是重要的瘙癢介質(zhì)，但臨床實(shí)踐中，抗組胺藥治療AD瘙癢的作用有限[12]。 瘙癢強(qiáng)度是確定AD 嚴(yán)重程度和評(píng)估治療效果的重要指標(biāo)，但瘙癢是一種主觀癥狀，很難用客觀的方式精確測量。目前在臨床研究與實(shí)踐中，視覺評(píng)定量表（VAS）與數(shù)字評(píng)定量表（NRS）評(píng)分常用于評(píng)估藥物療效。 目前在臨床上，抗組胺藥、抗生素、激素、免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑被推薦用于中重度AD治療，但常因不良反應(yīng)及年齡的限制而應(yīng)用有限，且在止癢方面缺乏確切的療效[12]。未能完全滿足AD患者的治療需求。值得高興的是，全球首個(gè)靶向調(diào)節(jié)AD關(guān)鍵免疫發(fā)病機(jī)制的生物制劑度普利尤單抗已登陸中國，獲批上市。度普利尤單抗是一種全人IL-4受體α亞基（IL-4Ra）的單克隆抗體，可通過雙重阻斷IL-4與IL-13，抑制AD的核心環(huán)節(jié)2型炎癥反應(yīng)，改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量。 度普利尤單抗可通過直擊關(guān)鍵因子，全面改善AD患者的三種難以承受之“癢”。臨床研究數(shù)據(jù)為度普利尤單抗在止癢方面的療效提供了充足的循證依據(jù)。 ▎快速止癢：治療2天顯著改善 SOLO 1＆SOLO 2為兩項(xiàng)治療期16周的獨(dú)立、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、相同設(shè)計(jì)的兩平行組研究，旨在評(píng)估度普利尤單抗單藥治療成人中重度AD的療效與安全性。結(jié)果顯示，度普利尤單抗治療2天，每日瘙癢NRS峰值相對(duì)于安慰劑組即出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異，顯著改善患者瘙癢（圖4）[13]。 圖4 度普利尤單抗治療2天，每日瘙癢NRS峰值即出現(xiàn)顯著改善 ▎持續(xù)止癢：治療76周瘙癢程度持續(xù)下降 三年開放標(biāo)簽擴(kuò)展試驗(yàn)（OLE）研究顯示，度普利尤單抗治療76周，瘙癢NRS峰值評(píng)分持續(xù)下降[14]（圖4），證實(shí)度普利尤單抗持續(xù)治療可有效維持癥狀緩解。 圖4 度普利尤單抗治療76周，瘙癢NRS峰值評(píng)分持續(xù)下降 ▎真實(shí)世界：一個(gè)月內(nèi)瘙癢評(píng)分下降50％ 度普利尤單抗不僅在RCT中止癢表現(xiàn)出色，面對(duì)真實(shí)世界的考驗(yàn)，也交出了優(yōu)秀的答卷。 真實(shí)世界研究表明，度普利尤單抗治療AD一個(gè)月內(nèi)，患者瘙癢NRS評(píng)分下降50％[15]（圖5）。 圖5 真實(shí)世界研究中，度普利尤單抗治療AD一個(gè)月內(nèi)，患者瘙癢NRS評(píng)分下降50％ ▎改善睡眠：全面提高生活質(zhì)量 CHRONOS研究評(píng)估了度普利尤單抗聯(lián)合外用糖皮質(zhì)激素（TCS）治療中重度AD的療效與安全性，52周結(jié)果表明，度普利尤單抗治療AD可改善睡眠中斷現(xiàn)象，安慰劑組過去一周出現(xiàn)睡眠中斷的患者比例高達(dá)43％，而治療組僅17％[16]。 80％[2] AD患者的生活質(zhì)量在度普利尤單抗治療52周時(shí)出現(xiàn)具有臨床意義的改善[16]（圖6）。 圖6 度普利尤單抗改善AD患者生活質(zhì)量 總 結(jié) 瘙癢是AD典型癥狀，可嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。多種因素參與了AD瘙癢的發(fā)生發(fā)展，包括表皮損傷、多種細(xì)胞因子的[4]刺激，肥大細(xì)胞組胺釋放等。多種傳統(tǒng)治療藥物在緩解AD瘙癢方面療效欠佳，而全球首個(gè)獲批AD適應(yīng)癥的生物制劑度普利尤單抗在華上市，為AD患者緩解癥狀，有效止癢提供了一項(xiàng)新的選擇。度普利尤單抗直擊關(guān)鍵性細(xì)胞因子，通過靶向抑制IL-4與IL-13，全面改善AD瘙癢癥狀，提高AD患者生活質(zhì)量。
趙邑 教授 北京清華長庚醫(yī)院皮膚科主任，主任醫(yī)師，教授 亞洲銀屑病學(xué)會(huì)理事、中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)銀屑病學(xué)組委員 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)皮膚病與性病預(yù)防控制分會(huì)銀屑病學(xué)組副組長 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)智慧醫(yī)療專業(yè)委員會(huì)總干事、中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)皮膚科分會(huì)副秘書長 中國整形美容協(xié)會(huì)激光美容分會(huì)副秘書長、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)皮膚激光與理療亞專業(yè)委員會(huì)委員、中國整形美容協(xié)會(huì)微創(chuàng)與皮膚整形美容分會(huì)委員 北京醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚科分會(huì)常委、北京醫(yī)學(xué)會(huì)激光醫(yī)學(xué)分會(huì)皮膚性病學(xué)組副組長等。 參考文獻(xiàn)： [1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)免疫學(xué)組 特應(yīng)性皮炎協(xié)作研究中心. 中國特應(yīng)性皮炎診療指南（2020版）[J]．中華皮膚科雜志，2020, 53（2）:81-88. doi：10.35541/cjd.20191000 [2] Simpson, E., et al. Journal of the American Academy of Dermatology, 2016;74(3), pp.491-498. [3] Yosipovitch, G. and Papoiu, A. (2008). Current Allergy and Asthma Reports, 8(4), pp.306-311. [4] Rerknimitr P , Otsuka A , Chisa Nakashima…. The etiopathogenesis of atopic dermatitis: barrier disruption, immunological derangement, and pruritus[J]. Inflammation & Regeneration, 2017, 37(1). [5] 茼茂強(qiáng), 馬琳, Peter M Elias,等. 表皮生理功能改變?cè)谔貞?yīng)性皮炎皮膚瘙癢發(fā)生中的作用[J]. 中華皮膚科雜志, 2017(50):938. [6] Gittler JK et al. J Allergy Clin Immunol 2012; 130: 1344–1354. [7] Biedermann T, et al. Front Immunol 2015; 6: 353. [8] Gandhi NA et al. Nat Rev Drug Discov 2016; 15: 35–50. [9] Oetjen L K , Mack M R , Feng J , et al. Sensory Neurons Co-opt Classical Immune Signaling Pathways to Mediate Chronic Itch[J]. Cell, 2017:S0092867417309315. [10] Yosipovitch G, et al. J Allergy Clin Immunol. 2018. [11] James Q. Del Rosso.J Clin Aesthet Dermatol. 2019 Feb;12(2):39-41. [12] 王華. 特應(yīng)性皮炎瘙癢[J]. 皮膚病與性病, 2017(4). [13] Simpson EL, et al. N Engl J Med. 2016;375(24):2335-2348. [14] Deleuran M, et al. J Am Acad Dermatol. 2019 Jul 30. pii: S0190-9622(19)32465-X. [15] S Ribero ,etal. Effectiveness and Safety of Dupilumab .for the Treatment of Atopic Dermatitis in Adult Cohort: a Real-Life Italian Tertiary Centre. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020 Jan 20 Experience [16] Blauvelt A et al. Lancet 2017; 389: 2287–2303. 該信息僅作醫(yī)學(xué)和科研參考，賽諾菲不建議以任何與您所在國家所批準(zhǔn)的處方信息不符的方式使用本產(chǎn)品，本材料僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士使用。 MAT-CN-2011240 Expiration Date: 3/7/2022 |
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