高血壓發(fā)病機(jī)制

高血壓的形成機(jī)制較復(fù)雜，但其中三種主要的機(jī)制已被人們所認(rèn)識，包括交感神經(jīng)過度激活、RAS系統(tǒng)激活和容量負(fù)荷過重。其中，交感神經(jīng)過度激活是高血壓發(fā)病的重要機(jī)制之一。中青年工作壓力大，情緒波動大，長期不良生活方式極易導(dǎo)致體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂，血管活性物質(zhì)釋放增多，交感神經(jīng)系統(tǒng)經(jīng)常維持在較高興奮狀態(tài)，兒茶酚胺等分泌較多，導(dǎo)致心率增快，外周血管阻力增加，最終引起血壓升高。

圖1. 交感神經(jīng)系統(tǒng)激活導(dǎo)致高血壓的發(fā)病機(jī)制

交感神經(jīng)過度激活在高血壓患者中普遍存在。既往研究顯示，40%~65%的高血壓患者存在交感神經(jīng)過度激活，且交感神經(jīng)過度激活存在于各年齡組高血壓患者中

高血壓的多因素發(fā)病機(jī)制，決定其需要多途徑降壓干預(yù)措施。

圖2. 高血壓形成機(jī)制與藥物治療靶點(diǎn)

聯(lián)合治療的必要性

患者用一種藥物往往不能有效控制血壓，需要聯(lián)合治療。一項(xiàng)薈萃分析顯示，聯(lián)合治療的降壓效果是單藥劑量加倍的5倍。

圖3. 薈萃分析顯示，聯(lián)合治療降壓效果顯著

此外，各國高血壓指南不斷更新，聯(lián)合治療更是大勢所趨。機(jī)制互補(bǔ)的降壓藥物聯(lián)合治療可發(fā)揮協(xié)同降壓作用，相比高劑量單藥治療，可更大幅度地降低血壓。聯(lián)合治療使用較低劑量的藥物實(shí)現(xiàn)血壓控制，降低劑量依賴性不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。此外，聯(lián)合治療中的一種藥物可減少與另一種藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

各國指南對高血壓患者聯(lián)合治療的推薦如下：

• 2017年ACC/AHA高血壓管理指南指出，2級高血壓（≥140/90 mmHg）或血壓超過目標(biāo)值20/10 mmHg者，首選兩種一線藥物治療（自由聯(lián)合或單片復(fù)方制劑）（I，C）；

• 2018年ESC/ESH高血壓管理指南推薦大部分高血壓患者起始聯(lián)合治療（I，A）；除了虛弱的老年患者以及低危的1級高血壓患者（尤其是收縮壓<150 mmHg）以外，推薦使用兩種藥物聯(lián)合進(jìn)行初始治療（I，B）。

• 中國高血壓防治指南2018年修訂版建議，對血壓≥160/100 mmHg、高于目標(biāo)血壓20/10 mmHg的高?；颊撸騿嗡幹委熚催_(dá)標(biāo)的高血壓患者進(jìn)行聯(lián)合降壓治療（I，C），對血壓≥140/90 mmHg的患者，也可起始小劑量聯(lián)合治療（I，C）。

指南推薦的聯(lián)合治療方式

聯(lián)合應(yīng)用降壓藥物已成為降壓治療的基本方法，為了達(dá)到目標(biāo)血壓水平，大部分高血壓患者需要使用兩種或兩種以上降壓藥物。中國高血壓治療指南2018年修訂版對聯(lián)合治療的推薦如下圖所示。

圖4. 單藥或聯(lián)合降壓治療流程圖

高血壓用藥現(xiàn)狀：β受體阻滯劑+CCB應(yīng)用不足

2013年發(fā)表的一項(xiàng)研究對2011年3月至5月我國北京、上海、廣州等24個(gè)城市高血壓門診用藥情況進(jìn)行了調(diào)查，結(jié)果顯示，ACEI/ARB+CCB是最常用的聯(lián)合治療方式。CCB具有擴(kuò)張血管和輕度增加心率的作用，恰好抵消β受體阻滯劑的縮血管及減慢心率的作用，兩藥聯(lián)合可使不良反應(yīng)減輕，但研究顯示，β受體阻滯劑+CCB應(yīng)用比例明顯不足。

ACEI/ARB和CCB都可使外周阻力降低，因而具有協(xié)同降壓作用。兩者擴(kuò)血管的選擇性具有差異，CCB引起的交感神經(jīng)活性增加以及踝部水腫可被ACEI/ARB所抵消。ACCOMPLISH研究顯示，與ACEI+利尿劑相比，ACEI+CCB可使復(fù)合心血管發(fā)病率/病死率降低20%。

ACEI/ARB和利尿劑降壓機(jī)制不同，互補(bǔ)性強(qiáng)，聯(lián)用可使降壓效果更持久平穩(wěn)，且ACEI/ARB可減輕或抵消利尿劑引起的不良反應(yīng)。ARB+利尿劑或ARB+CCB均是各國高血壓指南推薦的優(yōu)化聯(lián)合方案，臨床應(yīng)用較為廣泛。

為什么推薦β受體阻滯劑+CCB

（1）機(jī)制互補(bǔ)，協(xié)同降壓

CCB是我國高血壓門診最常用的降壓藥物，但CCB易引發(fā)反射性交感神經(jīng)興奮，從而增快心率，進(jìn)而增加高血壓患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。此外，CCB長效/短效制劑均增加交感神經(jīng)活性，而交感神經(jīng)過度激活還可導(dǎo)致心肌重構(gòu)，進(jìn)一步發(fā)生冠心病、心律失常、心力衰竭、心源性猝死等，貫穿整個(gè)心血管事件鏈。

β受體阻滯劑可抑制過度激活的交感神經(jīng)活性、抑制心肌收縮力、減慢心率，與CCB聯(lián)合使用可實(shí)現(xiàn)協(xié)同降壓，達(dá)到心率與血壓的雙重管理。

圖5. β受體阻滯劑與CCB協(xié)同降壓機(jī)制

（2）指南推薦

近年來，各國高血壓指南均將β受體阻滯劑聯(lián)合CCB作為優(yōu)化聯(lián)合治療方案之一，相關(guān)推薦如下。

• 中國高血壓防治指南2018年修訂版指出，CCB具有擴(kuò)張血管和輕度增加心率的作用，恰好抵消β受體阻滯劑的縮血管及減慢心率的作用，兩藥聯(lián)合可使不良反應(yīng)減輕。

• 2018年ESC/ESH歐洲高血壓管理指南建議，存在特殊臨床適應(yīng)證時(shí)，β受體阻滯劑可與其他藥物聯(lián)合治療，如心絞痛、心梗后、心衰或需控制心率者（I，A）；在高血壓合并冠心病或合并房顫的患者中，推薦使用β受體阻滯劑+CCB進(jìn)行聯(lián)合治療。

• 2019年β受體阻滯劑在高血壓應(yīng)用中的專家共識指出，有優(yōu)先適應(yīng)證的高血壓患者可首選或聯(lián)合使用β受體阻滯劑，從血壓達(dá)標(biāo)的角度，β受體阻滯劑聯(lián)合CCB是常用的方案。

（3）循證證據(jù)充分

HOT-China研究納入我國148個(gè)城市共5萬余例高血壓患者，結(jié)果顯示，美托洛爾聯(lián)合非洛地平可顯著降低高血壓患者血壓水平，其中收縮壓降低18.9%，舒張壓降低17.7%。

圖6. 美托洛爾聯(lián)合非洛地平顯著降低血壓水平

圖7. 美托洛爾聯(lián)合非洛地平顯著降低高血壓患者心率水平

2010年發(fā)表的一項(xiàng)多中心試驗(yàn)納入393例原發(fā)性高血壓患者，分別接受CCB + ARB、CCB + β受體阻滯劑治療，結(jié)果表明，與聯(lián)合ARB相比，CCB聯(lián)合β受體阻滯劑可顯著降低心率（P<0.001）。

圖8. CCB+β受體阻滯劑降低心率效果明顯

一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、盲端點(diǎn)試驗(yàn)共納入3501例經(jīng)貝尼地平治療但血壓未達(dá)標(biāo)的40~85歲高血壓患者，隨機(jī)分為三組，分別加入ARB、β受體阻滯劑或噻嗪類利尿劑治療，中位隨訪3.61年。結(jié)果表明，與聯(lián)合ARB或噻嗪類利尿劑相比，CCB聯(lián)合β受體阻滯劑治療在預(yù)防心血管事件方面無顯著差異。

圖9. CCB+β受體阻滯劑預(yù)防心血管事件與其他治療方案無明顯差異

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