文/陳根

眾所周知，新冠肺炎屬于“自限性疾病”，同十七年前的SARS病毒一樣，并沒有定向殺滅病毒的藥，本質上依靠人體的免疫系統(tǒng)得以自愈。當然，通過現(xiàn)代醫(yī)學的藥物可以干擾病毒的繁殖，阻止病毒的擴散，自愈和治愈的結合提高了新冠痊愈的可能。

但截至日前，新冠已經造成了全球超513萬人感染，累計死亡達到33萬以上。為什么在自愈和治愈的聯(lián)動下，依舊造成了如此巨大的生命損失？

奪命幫兇竟來自免疫系統(tǒng)

已知的人類冠狀病毒（hCoV）可以分為低致病性冠狀病毒和高致病性冠狀病毒。低致病性冠狀病毒感染上呼吸道，引起輕微的、類似感冒的呼吸系統(tǒng)疾病。相比之下，高致病性冠狀病毒，如嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合征（SARS-CoV）和中東呼吸系統(tǒng)綜合癥（MERS-CoV），主要感染下呼吸道并導致致命的肺炎。

致病性引起的重癥肺炎通常與快速病毒復制相關，大量炎性細胞浸潤和促炎細胞因子/趨化因子反應升高，從而導致急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。

初期是快速的病毒復制，出現(xiàn)發(fā)燒，干咳和其他癥狀。中期出現(xiàn)發(fā)燒伴隨血氧下降，進展出現(xiàn)肺炎癥狀，病毒的滴度在這個時期的末尾會下降。后期20%的患者會出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合癥，而造成病人死亡。

越來越多的科學家相信，后期病毒的持續(xù)減少，是因為患者自身免疫過激而造成的，患者的細胞因子風暴強大到甚至讓咽喉拭子或者鼻咽拭子核酸檢測結果成為陰性，于是患者的肺部就進入到無需病毒的自毀程序。免疫細胞的用力過猛，最終成了病毒的奪命幫兇。

為什么會形成細胞因子風暴？

要知道為什么會形成細胞因子風暴，首先要了解什么是細胞因子。

細胞因子主要包括干擾素（IFN)、白細胞介素（LL)、趨化因子（chemokines)和腫瘤壞死因子（TNF)等。這些細胞因子由某些免疫細胞分泌，它們的作用有些是促進炎癥的，有些抑制炎癥的，使得正常人體維持一種平衡狀態(tài)。促炎因子可以激活和招募其它免疫細胞，免疫細胞可以分泌更多細胞因子，激活和招募更多的免疫細胞，如此形成了一個正反饋循環(huán)。

當免疫系統(tǒng)因感染、藥物、自身免疫性疾病等因素過度激活時，可能會分泌大量促炎因子導致正反饋循環(huán)，突破某個閾值而失控過度放大，最終形成細胞因子風暴。于是免疫細胞突破染病的身體部分，開始攻擊健康組織，吞噬紅、白細胞，破壞肝臟。

血管壁擴張，放行更多免疫細胞進入周邊組織；滲透過于嚴重時，肺部積液，血壓下降；身體各個部位出現(xiàn)血栓，進一步限制血液流通；器官得不到足夠的供血，患者可能休克、導致永久性器官損傷甚至死亡。

阿拉巴馬大學兒科風濕病學家和免疫學家、《細胞因子風暴綜合癥》作者克倫（Randy Cron）表明，遭遇風暴的大多數(shù)患者會發(fā)燒，大約一半會出現(xiàn)神經系統(tǒng)癥狀，比如頭痛、痙攣甚至昏迷。

新冠與風暴

新冠患者遭遇細胞因子風暴先期跡象先在中國武漢被發(fā)現(xiàn)，武漢醫(yī)生對29名病人的分析發(fā)現(xiàn)，重癥感染中，細胞因子IL-2R和IL-6指標更高。

廣東醫(yī)生對11起病例的研究也發(fā)現(xiàn)，IL-6是與細胞因子風暴類似癥狀的先兆。另外一個醫(yī)療小組分析了武漢150起病例，發(fā)現(xiàn)喪生患者細胞因子風暴的一系列分子指標-包括IL-6、C反應蛋白和鐵蛋白比幸存患者要高。

細胞因子風暴又是如何在新冠患者身上發(fā)生的？

根據(jù)研究，新冠病毒感染人體后，可以通過血管緊張素轉化酶2(ACE2)進入細胞，因此高表達ACE2又直接接觸外界的肺組織成為了新型冠狀病毒的主要入侵對象。

肺部免疫細胞過度活化，產生大量炎癥因子，通過正反饋循環(huán)的機制形成炎癥風暴。大量的免疫細胞和組織液聚集在肺部，會阻塞肺泡與毛細血管間的氣體交換，導致急性呼吸窘迫綜合征。

一旦形成細胞因子風暴，免疫系統(tǒng)在殺死病毒的同時，也會殺死大量肺部的正常細胞，嚴重破壞肺的換氣功能，在肺部CT上表現(xiàn)為大片白色，即“白肺”，患者會呼吸衰竭，直至缺氧死亡。

同時，ACE2在人體中還高表達于血管內皮細胞、心臟、腎臟、肝臟、消化道等組織器官，所有表達ACE2的組織器官都可能是新型冠狀病毒與免疫細胞的戰(zhàn)場，最終導致多器官衰竭，危及生命。因此，發(fā)現(xiàn)新冠病毒感染誘發(fā)炎癥風暴的關鍵細胞因子，阻斷其信號傳導，將大大降低炎癥反應對病人肺組織和多器官的損傷。

先下手為強，后病毒遭殃

當我們知道細胞因子風暴正在開始或者已經開始，我們就必須拿出能夠對抗細胞因子風暴的辦法，先下手為強才能使病毒遭殃。

激素療法通常是對抗風暴的首選。皮質激素能夠進入細胞，與細胞內激素受體結合，結合體進入細胞核，通過促進或抑制有關基因轉錄。相比于其他藥物的阻斷炎癥，皮質激素則具有全方位抗炎抗風暴作用。而細胞因子風暴，本身就是全面出擊。

但是，皮質激素也有其局限，長期使用皮質激素，會產生許多副作用。所以需要長期使用激素的疾病，如類風關，紅斑狼瘡，往往要用其它藥物代替。對于新冠病毒，阿拉巴馬大學兒科風濕病學家和免疫學家克倫表示目前還不清楚激素療法是有效、還是有害。

此外，還有其他一些藥物可以有針對性地干預特定的細胞因子。如果說激素是原子彈，那么，其他藥物更像是鎖定目標后發(fā)射的導彈。目的是保護“友軍”——良好的免疫反應不遭破壞。

比如阿那白滯素Anakinra，這是一款IL-1受體拮抗劑，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準用于治療風濕性關節(jié)炎和兒童多系統(tǒng)炎癥性疾病。

來自中國的初期證據(jù)也顯示，托株單抗（Tocilizumab）可能對治療新冠病有幫助。這種藥物可以阻擊IL-6受體，防止細胞接收IL-6發(fā)出的訊息。托珠單抗通常用來治療關節(jié)炎、或者幫助接受免疫療法的癌癥患者緩解細胞因子風暴。

二月初，中國安徽兩家醫(yī)院的醫(yī)生對21名重癥、危重癥患者試用托珠單抗，幾天內，患者發(fā)熱等癥狀顯著減輕，大多數(shù)患者C反應蛋白下降，19人在兩周后出院。

美國、中國、意大利、丹麥等許多國家的研究人員目前都在繼續(xù)研究、試驗將細胞因子阻斷劑用于新冠病治療。

新冠的蝴蝶效應已經波及了到了全球，從政治到經濟，從個人到社會，而回到疫情本身，我們能做的，是將疾病還原到生理和醫(yī)學本身，在醫(yī)學上建立更完整的疾病敘事，用客觀的態(tài)度來對待疫情造成的影響。

我們期待的是，在科研人員的努力下，對于新冠的醫(yī)學研究能夠不斷突破，時代的齒輪下，是人類命運共同體，放下意識形態(tài)的成見才是避免次生連鎖災難的優(yōu)解。