美國南加州大學的一項新研究揭示了APOE4（阿爾茨海默病風險基因）是如何觸發(fā)大腦的管道系統(tǒng)泄露的，使得有毒物質(zhì)滲入負責記憶編碼和其他認知功能的大腦區(qū)域。

這種損害與未來的學習和記憶問題有關，即使這種疾病的標志性粘性斑塊還沒有出現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)表明，大腦中形成血腦屏障的最小血管可能是早期治療的潛在目標。

這項研究于4月29日發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上。

“這項研究揭示了一種看待這種疾病的新方法，并有可能對攜帶APOE4基因的人進行治療，觀察血管并改善其功能，從而潛在地減緩或阻止認知能力下降，”資深作者Berislav Zlokovic說，他是南加州大學凱克醫(yī)學院（Keck School of Medicine of USC）Zilkha神經(jīng)遺傳學研究所的所長。“對被稱為周細胞（pericytes）的血管細胞的嚴重損傷與APOE4攜帶者更嚴重的認知問題有關。APOE4似乎通過激活血管中的炎癥途徑來加速血腦屏障的破壞，這與細胞周圍的損傷有關。” 

APOE4基因如何導致血腦屏障受損

科學家們早就知道，APOE4基因會增加阿爾茨海默病的發(fā)病幾率，這種基因在14%的人群中存在。到目前為止，人們還不清楚不同的病理是如何在疾病的早期階段決定其病程的，也不清楚是什么潛在的機制導致了載脂蛋白e4攜帶者的認知能力下降。

Zlokovic的先前研究表明，患有早期記憶問題的人也經(jīng)歷了大腦血管最多的滲漏，而與淀粉樣蛋白斑塊或tau無關，這是阿爾茨海默病的兩個常見原因。泄漏發(fā)生在稱為周細胞（pericytes）的細胞受損時，該細胞排列在大腦血管壁內(nèi)并維持血腦屏障的完整性。Zlokovic實驗室于2015年開發(fā)出了獨特的生物標記物，可以檢測到這些受傷的周細胞，該標記物可在腦脊液中顯示出來。

在這項研究中，科學家使用標準的記憶測試來檢查參與者的認知能力和他們的神經(jīng)心理表現(xiàn)。他們還使用了先進的神經(jīng)成像技術，并使用了表明大腦血管受損的生物標志物。

在具有APOE4基因的參與者中，研究人員發(fā)現(xiàn)了大腦記憶中心，海馬和顳中葉受損的毛細血管。這種損害與引起炎癥的蛋白質(zhì)，親環(huán)蛋白A（cyclophilin A）的水平升高有關，親環(huán)蛋白A是該疾病的早期征兆，這些人很可能患阿爾茨海默病。

Zlokovic于2012年成為Zilkha神經(jīng)遺傳研究所所長，他率先提出“血腦屏障的破裂會導致認知障礙和癡呆”這一概念。Zilkha神經(jīng)遺傳研究所于2003年在凱克醫(yī)學院成立，洛杉磯商人Selim Zilkha捐贈了2000萬美元，后來他又捐贈了1000萬美元。