想長壽大概是生物的天性，各種祝福里長命百歲、壽比南山這樣詞語也屢見不鮮。

不過光是長壽可不夠，長壽的同時還得要健康。如果光是躺在病床上，靠各種儀器吊著命，那這個長壽可就沒什么意義了。

最近，中科院的袁潔、蔡時青和江陸斌等發(fā)現(xiàn)了兩個跟健康衰老有關(guān)的基因位點(diǎn)。他們發(fā)現(xiàn)兩個跟神經(jīng)表觀遺傳有關(guān)的基因BAZ-2和SET-6，會降低線粒體功能，加速線蟲衰老。人類中，它們的同源基因也和AD的進(jìn)展正相關(guān)。這一研究發(fā)表在Nature上[1]。

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這些年來，經(jīng)濟(jì)發(fā)展，醫(yī)療水平進(jìn)步，人們的平均壽命確實有了長足的進(jìn)步。不過壽命延長了，健康壽命卻沒有相應(yīng)的延長[2]，甚至于因為死亡率的降低，患病和殘疾的平均時間還增多了[3]。換句話就是，人們遭受疾病折磨的時間更長了。

在衰老的過程中，人體內(nèi)多巴胺信號水平會隨著年齡逐漸下降[4]。多巴胺的重要性不用奇點(diǎn)糕多說，“食堂大媽常見病”帕金森就跟多巴胺的缺乏有關(guān)。雖說不是人人都有帕金森，但在一般老年人中，較高的多巴胺水平也是和認(rèn)知功能的改善有關(guān)的[5]。

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研究衰老的問題，最常用的還是壽命短衰老快的線蟲。與人類相似，在線蟲中同樣存在多巴胺隨年齡增長而下降的現(xiàn)象，最終導(dǎo)致線蟲攝食和繁殖行為的減少。

線蟲中多巴胺減少的直接原因在于，一種多巴脫羧酶BAS-1的水平，隨著線蟲年齡增長而下降[6]。但這背后還有沒有更深層的原因？研究人員使用全基因組RNA干擾技術(shù)，對影響B(tài)AS-1表達(dá)的基因進(jìn)行了篩選，篩選范圍覆蓋了線蟲基因組的80%。

經(jīng)過三輪的層層篩選，研究人員找出了59個能阻止BAS-1隨年齡減少的干擾位點(diǎn)。這59個基因涉及到許多種類的蛋白質(zhì)，比如核酸連接蛋白、受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體等等，其中20個基因的抑制，在老年線蟲中表現(xiàn)出了行為上的改善。

線蟲中的基因網(wǎng)絡(luò)

通過進(jìn)一步對這59個蛋白之間關(guān)系的分析，研究人員發(fā)現(xiàn)兩個蛋白——BAZ-2和SET-6，位于它們關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)上，可能就是導(dǎo)致BAS-1年齡相關(guān)下降的原因。

這兩個基因，BAZ-2被認(rèn)為編碼了一個神經(jīng)細(xì)胞中的表觀遺傳閱讀器，而SET-6則是神經(jīng)元里的一種甲基化酶，參與了組蛋白的H3K9甲基化反應(yīng)，都跟神經(jīng)元的表觀遺傳有關(guān)。而且隨著線蟲年齡增長，BAS-1和多巴胺水平下降，BAZ-2和SET-6的表達(dá)則逐漸增多。

為了進(jìn)一步確定這兩個基因的作用，研究人員在老年和年輕的線蟲中分別敲除了BAZ-2和SET-6。老年線蟲中，BAZ-2和SET-6的敲除都使得線蟲體內(nèi)BAS-1的水平有所回升，阻止了衰老過程中進(jìn)食和交配行為的減少，而對年輕線蟲中沒有產(chǎn)生什么影響。

敲除BAZ-2和SET-6顯著增加了老年線蟲中BAS-1的水平

進(jìn)一步研究還顯示，敲除BAZ-2和SET-6的抗衰老作用和卡路里限制無關(guān)，而是通過調(diào)節(jié)組蛋白的H3K9甲基化，增加了一些線粒體核蛋白的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)了線粒體的功能。

在人類中，也存在著BAZ-2和SET-6的同源基因——BAZ2A、BAZ2B和EHMT1、EHMT2。通過對人類前額葉皮層的基因表達(dá)譜的分析，研究人員發(fā)現(xiàn)其中的BAZ2B和EHMT1與線蟲中的同源基因一樣，隨著年齡的增長而表達(dá)增加，它們的下調(diào)也會引起一組線粒體核蛋白表達(dá)的增加，改善線粒體功能。

進(jìn)一步的研究顯示，在小鼠中敲除BAZ2B減輕了小鼠的年齡相關(guān)體重增加，還改善了老年小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力。不過并沒有顯著延長小鼠的壽命。

敲除BAZ2B阻止了小鼠發(fā)福

雖說小鼠的總壽命沒有改善，但衰老導(dǎo)致的代謝和認(rèn)知問題都有所減輕，這不就是延長了健康壽命嘛。尤其是這個認(rèn)知的改善，嚴(yán)重影響老年人認(rèn)知能力的阿爾茲海默病同樣跟線粒體的功能障礙有關(guān)，或許這兩個基因在AD的發(fā)展中也有作用。

果然如研究人員所料。在一個現(xiàn)有的人類基因數(shù)據(jù)中，研究人員分析發(fā)現(xiàn)，前額葉皮層中BAZ2B和EHMT1表達(dá)與AD的進(jìn)展正相關(guān)，與關(guān)鍵線粒體蛋白的表達(dá)負(fù)相關(guān)。

BAZ2B和EHMT1兩個基因，可能也是導(dǎo)致AD的原因之一！

或許可以根據(jù)它們的功能，開發(fā)藥物去調(diào)節(jié)靶基因H3K9甲基化，增強(qiáng)線粒體功能，從而改善認(rèn)知能力，促進(jìn)健康衰老。

但是話說回來，這樣的兩個基因，從線蟲一直存在到人類，功能也沒有大的變化，可能還是有著十分重要的功能的。至于到底能不能通過這一途徑獲得一個健康的晚年，還是等科學(xué)家更深入的研究吧。