三陰性乳腺癌，是乳腺癌中最具侵襲性的亞型之一，診斷為早期三陰性乳腺癌的患者中有多達(dá)50％的患者會(huì)復(fù)發(fā)疾病，而在術(shù)后5年則有37％的患者死亡，是癌癥治療中的老大難。

乳腺癌市場(chǎng)很大，不過(guò)市場(chǎng)上治療Her+或者HR+/Her2-乳腺癌（占85%）的靶向藥物有小分子藥、抗體藥還有ADC，想要在這個(gè)領(lǐng)域分一杯羹，存在不小難度。而三陰性乳腺癌（占乳腺癌的15%）目前的一線標(biāo)準(zhǔn)療法仍然是放化療，如果有突破性的療法，將非常有價(jià)值，對(duì)于制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，創(chuàng)造突破性價(jià)值會(huì)帶來(lái)巨大的市場(chǎng)潛力，我們高度關(guān)注的現(xiàn)有的一些前沿項(xiàng)目，判斷這些數(shù)據(jù)能否為下一階段的研究提供有力的支撐和佐證。

化療是TNBC的最廣泛接受的治療方法，2017v1版CSCO乳腺癌指南推薦的治療方案包括單藥紫杉醇（T）、卡培他濱（X）、吉西他濱（G）、鉑類（P）等，以及聯(lián)合方案GT、GP、XT、XP等。JHQG研究顯示，對(duì)于蒽環(huán)類治療后復(fù)發(fā)的患者，GT方案相對(duì)于紫杉醇單藥，顯著延長(zhǎng)OS（HR=0.82，P=0.0489）和TTP（HR=0.70，P=0.0002）。

在最新的國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南中，采用紫杉烷和蒽環(huán)類藥物聯(lián)合治療。在2017年的ABC試驗(yàn)中，將紫杉烷和蒽環(huán)類藥物聯(lián)合使用的益處與非蒽環(huán)類藥物方案進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，蒽環(huán)類藥物方案險(xiǎn)更有利。目前，第四版（歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)）ESMO指南推薦蒽環(huán)己烷化療作為治療晚期TNBC的一線藥物，而對(duì)于BRCA陽(yáng)性的TNBC可以考慮用卡鉑作為二線治療。使用鉑類藥物作為轉(zhuǎn)移性TNBC的一線治療的結(jié)果在現(xiàn)有的研究中相互矛盾，在臨床試驗(yàn)環(huán)境之外的何種環(huán)境下使用鉑類在當(dāng)前的乳腺癌指南并沒(méi)有定論。

隨著基因檢測(cè)技術(shù)的革新以及新型靶向藥物的研發(fā)給TNBC的治療帶來(lái)新的希望，根據(jù)生物標(biāo)志物篩選TNBC靶向治療的優(yōu)勢(shì)人群成為目前研究熱點(diǎn)。

圖1 veliparib聯(lián)合卡鉑或單用卡鉑研究的各組結(jié)果分析

（圖片來(lái)源于《Addition of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess): a randomised, phase 3 trial》，Lancet Oncol）

(A) 每個(gè)治療組實(shí)現(xiàn)病理完全應(yīng)答的患者的頻率(主要終點(diǎn))。

(B) 微小殘留病(殘癌負(fù)擔(dān)0級(jí)或1級(jí))。

(C) 每個(gè)治療組獲得臨床乳腺腫瘤反應(yīng)的患者的頻率，在完成第一部分治療后通過(guò)系列MRI掃描進(jìn)行評(píng)估。

(D) 根據(jù)當(dāng)?shù)赝饪漆t(yī)生的評(píng)估，對(duì)于基線認(rèn)為不適合保乳的患者，每個(gè)治療組的新輔助化療符合保乳手術(shù)的資格。

KEYNOTE-012Ⅰb期研究是首個(gè)成功證實(shí)抗PD-1單抗單藥（Pembrolizumab）治療mTNBC有效性的臨床試驗(yàn)，隨后的KEYNOTE-086隊(duì)列ⅡB期臨床研究將Pembrolizumab作為一線治療方案用于mTNBC，研究提示Pembrolizumab在mTNBC患者中耐受良好，具有持久的抗腫瘤活性，并可用于PD-L1陽(yáng)性的mTNBC的一線治療。

2019年ASCO會(huì)議報(bào)道的IMpassion130第2次中期分析結(jié)果顯示，在PD-L1陽(yáng)性患者中Atezolizumab組較安慰劑組OS延長(zhǎng)7個(gè)月，進(jìn)一步確定Atezolizumab聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇在PD-L1陽(yáng)性的mTNBC患者中可以取得有臨床意義的OS獲益。2019 年3 月8 日Atezolizumab已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于PD-L1陽(yáng)性mTNBC患者的治療，這是全球首款用于治療三陰性乳腺癌的免疫治療藥物，應(yīng)用已得到2019第1版美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦。

2019年的ESMO大會(huì)公布了KEYNOTE-522研究結(jié)果，該研究著眼于PD-1單抗Pembrolizumab在RNBC中的療效，結(jié)果中Pembrolizumab聯(lián)合化療對(duì)比安慰劑聯(lián)合化療可以顯著提高pCR率（64.8% vs 51.2%，P=0.00055）；EFS的結(jié)果分析顯示Pembrolizumab+化療組與安慰劑+化療組18個(gè)月的EFS率分別為91.3%和85.3%（HR=0.63），EFS有獲益的趨勢(shì)，2019年的SABCS大會(huì)最新數(shù)據(jù)顯示，腫瘤負(fù)荷越大，疾病分期越晚，Pembrolizumab組對(duì)pCR的絕對(duì)值提升越高，與IMpassion130不同的是pCR率的獲益不受患者PD-L1狀態(tài)的影響且EFS的獲益也有改善的趨勢(shì)。

照此趨勢(shì)PD-1/PD-L1相關(guān)的藥物還將在這一領(lǐng)域大放光彩。

圖2  PD-1/PD-L1相關(guān)的藥物的總結(jié)（圖片來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)）

CDK4/6抑制劑可將腫瘤細(xì)胞阻滯在細(xì)胞周期的G1期以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。而CDK4/6抑制劑已被證明在轉(zhuǎn)移性HR+乳腺癌中很有效。Trilaciclib是一種高效和選擇性的CDK4 / 6抑制劑。2019年在《柳葉刀·腫瘤學(xué)》上發(fā)表了一項(xiàng)II期隨機(jī)研究，該研究納入了轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者，對(duì)照組（1組）接受常規(guī)化療（卡鉑+吉西他濱），其他兩組接受相同的化療+ Trilaciclib（G1T28），2組在化療前給予Trilaciclib，3組在化療前一天和當(dāng)天給予Trilaciclib，結(jié)果令人驚喜，聯(lián)合組的總生存期（OS）優(yōu)于對(duì)照組。在轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者中，Trilaciclib+吉西他濱+卡鉑未達(dá)到骨髓抑制研究終點(diǎn)，而該方案的耐受性良好，OS結(jié)果令人鼓舞，基于此研究，有必要在三陰性乳腺癌中進(jìn)一步探索該聯(lián)合治療的療效。

圖3：無(wú)進(jìn)展生存率(A)和總體生存率(B)的

Kaplan-Meier曲線

圖片來(lái)源于《Trilaciclib plus chemotherapy versus chemotherapy alone inpatients with metastatic triple-negative breast cancer:a multicentre, randomised, open-label, phase 2 trial》，Lancet Oncol

Selinexor是核輸出（SINE）化合物的一流口服選擇性抑制劑。Selinexor通過(guò)結(jié)合并抑制核輸出蛋白XPO1（也稱為CRM1）起作用，導(dǎo)致腫瘤抑制蛋白在細(xì)胞核中的積累，在美國(guó)和歐盟，selinexor均被授予了孤兒藥資格，在美國(guó)還被授予了快速通道資格。獲批聯(lián)合地塞米松用于5重難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者的治療。

最新在腫瘤學(xué)家上發(fā)表的一項(xiàng)Selinexor（KPT-330）用于轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的II期臨床試驗(yàn)研究，這項(xiàng)研究的主要目的是確定臨床受益率（CBR），定義為完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定疾?。⊿D）≥12周。結(jié)果表明Selinexor在晚期TNBC患者中耐受性相當(dāng)好，但沒(méi)有產(chǎn)生客觀反應(yīng)。然而，臨床受益率為30%，Selinexor在這一患者群體中的進(jìn)一步研究應(yīng)該集中在聯(lián)合治療上。盡管由于缺乏作為單一藥物的功效而使該試驗(yàn)提前終止，但它為T(mén)NBC組合療法中的selinexor開(kāi)發(fā)了利基市場(chǎng)。近期的出版物證明了Selinexor能夠通過(guò)恢復(fù)與抑制素相關(guān)的結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白來(lái)抑制TNBC細(xì)胞的增殖和遷移過(guò)程。Selinexor在TNBC中發(fā)揮有效作用的臨床前證據(jù)仍然令人著迷。

圖4 XPO1介導(dǎo)核轉(zhuǎn)運(yùn)，圖片來(lái)源于世界醫(yī)療科技視訊

蛋白降解靶向聯(lián)合體（PROTAC）分子是一種新型化合物，該技術(shù)最大的優(yōu)勢(shì)之一是能夠使靶點(diǎn)從“不可成藥性”變成“可成藥性”。大多數(shù)小分子藥物或單抗需要結(jié)合酶的活性位點(diǎn)來(lái)發(fā)揮作用，但是對(duì)于那些無(wú)酶功能的蛋白，尤其那些缺乏酶活性或者表面缺乏成藥位點(diǎn)的蛋白，卻是無(wú)能為力的，然而，人類細(xì)胞中80%以上的蛋白缺乏這樣的位點(diǎn)，而PROTAC分子卻可以捕獲這些蛋白（泛素連接酶的能力），從而促進(jìn)了靶蛋白的降解。

近年來(lái)，隨著誘導(dǎo)靶蛋白降解策略的突飛猛進(jìn)，PROTAC已成為很有希望的新藥開(kāi)發(fā)技術(shù)之一。2019年臨床癌癥研究上發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于BET-PROTAC是否能夠在TNBC乳腺癌模型中恢復(fù)對(duì)超末端結(jié)構(gòu)域(BET)抑制劑的耐藥性的文章。結(jié)果表明，BET-PROTAC在兩種細(xì)胞模型中均非?；钴S，并且能夠在異種移植了對(duì)BETi抗性細(xì)胞的小鼠的體內(nèi)模型中減少腫瘤的生長(zhǎng)。鑒于BETi目前正在TNBC中進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)，并且該疾病的可用治療選擇受到限制的事實(shí)，該發(fā)現(xiàn)為這些適應(yīng)癥化合物家族的臨床開(kāi)發(fā)提供了證據(jù)。

圖5：PROTAC的作用機(jī)制(來(lái)源于網(wǎng)絡(luò))

抗體偶聯(lián)藥Trodelvy（Sacituzumab Govitecan-hziy）成為了當(dāng)前治療TNBC中最閃亮的一顆新星，由于III期ASCENT研究結(jié)果可觀，就在2020年4月23日，Immunomedics公司宣布美國(guó)FDA已加速批準(zhǔn)抗體偶聯(lián)藥物Trodelvy治療TNBC。該藥物為第三代抗體偶聯(lián)藥（ADC），主要靶向TROP-2抗原，通過(guò)可剪切的CL2A接頭將SN-38(伊立替康的活性代謝產(chǎn)物)與人源化抗滋養(yǎng)細(xì)胞表面抗原2(TRRP-2)單克隆抗體hRS7偶聯(lián)。Trop-2是一種跨膜鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，在許多上皮性癌癥中過(guò)表達(dá)，并促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。hRS7(以游離或結(jié)合的形式)被內(nèi)化，并將SN-38運(yùn)送到腫瘤細(xì)胞中。由于可剪切連接物，SN-38在腫瘤細(xì)胞內(nèi)和腫瘤微環(huán)境中釋放，從而允許在未與結(jié)合物結(jié)合的旁觀者細(xì)胞中輸送治療濃度的藥物。Sacituzumab結(jié)合的腫瘤細(xì)胞被細(xì)胞內(nèi)攝取的SN-38殺死，鄰近的腫瘤細(xì)胞被細(xì)胞外釋放的SN-38殺死。該藥物的應(yīng)用將在與三陰性乳腺癌的斗爭(zhēng)中扮演重要角色。

抗體偶聯(lián)藥結(jié)構(gòu)示意圖（圖片來(lái)源與網(wǎng)絡(luò)） 

抗體偶聯(lián)藥工作示意圖

圖片來(lái)源于《Antibody–Drug Conjugates as Cancer Therapeutics: Past, Present, and Future》,Clinical Pharmacology

靶向治療和免疫治療的相關(guān)臨床試驗(yàn)正在如火如荼的進(jìn)行中，抗血管生成藥與免疫治療的聯(lián)合、免疫治療與化療的聯(lián)合、靶向治療與化療的聯(lián)合等也都在不斷的探索中，隨著這些臨床試驗(yàn)結(jié)果的不斷更新，針對(duì)TNBC治療的優(yōu)化策略將會(huì)更加明朗。相信在不久的將來(lái)，TNBC的分類治療策略將會(huì)進(jìn)入臨床實(shí)踐指南，從而為T(mén)NBC患者帶來(lái)更多臨床獲益。同時(shí)以IMpassion130為代表的免疫治療和抗體偶聯(lián)藥Trodelvy臨床研究取得突破進(jìn)展讓我們看到了三陰性乳腺癌未來(lái)治療的曙光。總之，按照TNBC不同亞型選擇不同治療方案分類施治，將會(huì)為T(mén)NBC患者帶來(lái)更多的獲益。

參考文獻(xiàn)：