隨著人們對(duì)血小板在動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件中關(guān)鍵作用認(rèn)識(shí)的不斷深入，抗血小板治療(阿司匹林和噻吩吡啶類藥物如氯吡格雷)成為急性冠脈綜合征(ACS)和接受經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)患者常規(guī)治療的重要組成部分。但是，不同個(gè)體對(duì)于抗血小板藥物治療反應(yīng)存在差異，這一現(xiàn)象被稱為血小板反應(yīng)多樣性(VPR)。

鑒于不同個(gè)體對(duì)抗血小板治療的反應(yīng)存在多樣性，抗血小板治療后的血小板殘余反應(yīng)性也不同，對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)可能可以作為評(píng)估患者對(duì)抗血小板治療反應(yīng)性及血栓風(fēng)險(xiǎn)的手段之一。P2Y₁₂受體抑制劑治療后高殘余血小板反應(yīng)活性(High Residual Platelet Reactivity，HRPR)者，體內(nèi)血小板聚集抑制率下降，導(dǎo)致血小板殘余反應(yīng)活性高，可能具有較高的血栓事件風(fēng)險(xiǎn);低殘余血小板反應(yīng)活性(Low Residual Platelet Reactivity，LRPR)即體內(nèi)血小板聚集抑制率高，導(dǎo)致血小板殘余反應(yīng)活性過低，可能引發(fā)高出血風(fēng)險(xiǎn)。

除氯吡格雷外，新型P2Y₁₂受體抑制劑普拉格雷及替格瑞洛也存在VPR。一項(xiàng)前瞻性、單中心、單盲研究入組55例行PCI治療的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者，隨機(jī)分為普拉格雷組(60 mg/10 mg)和替格瑞洛組(180 mg/90 mg)，隨訪5天，分別在隨機(jī)時(shí)以及隨機(jī)后1、2、6、24 h以及5d時(shí)檢查殘余血小板反應(yīng)活性。結(jié)果顯示，STEMI患者接受替格瑞洛或普拉格雷治療后2 h，分別有46.2%、34.6%的患者出現(xiàn)HRPR [Circ Cardiovasc Interv. 2012;5(6):797-804]。

血小板反應(yīng)多樣性的影響因素

影響VPR 的因素很多，研究表明，遺傳和非遺傳因素(藥物相互作用、共患病、年齡、環(huán)境因素等)共同作用影響了VPR(圖1)。

遺傳因素

有研究結(jié)果顯示，細(xì)胞色素P450(CYP)2C19、CYP3A5、ABCB1、PON1等基因突變均可影響血小板反應(yīng)活性，其中CYP2C19基因被研究得最充分。氯吡格雷是一種前體藥物，需要CYP450代謝形成活性代謝產(chǎn)物，并通過不可逆地阻斷血小板P2Y₁₂ 受體來(lái)抑制血小板聚集。CYP2C19基因編碼參與上述代謝的CYP2C19酶，因此，CYP2C19基因多態(tài)性可能影響氯吡格雷的代謝。

研究顯示，CYP2C19功能完整型CYP2C19*2和CYP2C19*3 等位基因是最常見的基因多態(tài)性缺陷，該等位基因的存在與氯吡格雷治療后的血小板殘余反應(yīng)活性增高相關(guān)。而功能獲得型CYP2C19*17等位基因可能與氯吡格雷治療后的血小板殘余反應(yīng)活性降低相關(guān)。

在TRITON-TIMI 38研究中，對(duì)于應(yīng)用氯吡格雷的患者，功能缺失型CYP2C19等位基因攜帶者與非攜帶者相比，聯(lián)合終點(diǎn)事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中)發(fā)生率顯著升高[12.1% 對(duì)8.0% ，危險(xiǎn)比(HR)=1.53，95%可信區(qū)間(CI)：1.07~2.19，P=0.01](N Engl J Med 2009,360:354)。西蒙(Simon)等進(jìn)行法國(guó)國(guó)家登記數(shù)據(jù)庫(kù)研究顯示，對(duì)于2208例接受氯吡格雷治療的急性心?；颊邅?lái)說(shuō)，與未攜帶功能缺失等位基因的患者相比，攜帶兩個(gè)CYP2C19功能缺失等位基因的純合子基因型患者的心血管事件發(fā)生率顯著升高(21.5%對(duì)13.3%，HR=1.98，95%CI：1.10~3.58)(N Engl J Med 2009,360:363)。另有薈萃分析顯示，在接受或未接受PCI 的ACS 患者，CYP2C19功能下降與氯吡格雷治療后發(fā)生不良臨床轉(zhuǎn)歸相關(guān)(JAMA 2010,304:1821)。

CURE ACTIVE 遺傳學(xué)研究證實(shí)，無(wú)論是功能缺失型或功能完整型CYP2C19等位基因，其攜帶者與非攜帶者在氯吡格雷治療的主要療效終點(diǎn)方面無(wú)顯著差異，但就次要療效終點(diǎn)而言，功能完整型基因攜帶者與非攜帶者相比，氯吡格雷治療后的缺血性事件發(fā)生率顯著降低，說(shuō)明氯吡格雷治療的臨床獲益在功能完整型基因攜帶者患者中更顯著。

其他因素

除遺傳因素外，藥物間相互作用也可以影響血小板反應(yīng)活性。由于氯吡格雷部分通過CYP2C19代謝為活性代謝產(chǎn)物，同時(shí)服用抑制此酶的藥物可能降低氯吡格雷轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物的水平，從而影響其抗血小板療效。

共患病(如糖尿病、慢性腎病等)也可影響血小板治療的反應(yīng)性。Fontana P等采用多變量模型對(duì)771例穩(wěn)定期心血管病患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病與雙聯(lián)抗血小板治療反應(yīng)性顯著相關(guān)：與未合并糖尿病的患者相比，合并糖尿病患者的雙聯(lián)抗血小板反應(yīng)性顯著更低(治療后的殘余血小板反應(yīng)性較高)[優(yōu)勢(shì)比(OR)：1.89，95% CI： 1.06~3.39， P=0.031](J Thromb Haemost 2010,8:2614)。一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，與未出現(xiàn)中/重度慢性腎病的糖尿病患者相比，出現(xiàn)中/重度慢性腎病的患者對(duì)雙聯(lián)抗血小板治療的反應(yīng)性顯著降低(P=0.001) (J Am Coll Cardiol 2010,55:1139)。

此外，還有一些因素影響血小板反應(yīng)性，如年齡、體質(zhì)指數(shù)、吸煙、飲食等。2013年的一項(xiàng)最新研究發(fā)現(xiàn)，疾病、基因多態(tài)性(CYP2C19、CYP3A5、ABCB1、PON1)、治療依從性、合并用藥、肥胖、吸煙、飲酒、人種以及用藥前血小板敏感性狀況等因素均對(duì)氯吡格雷的藥代藥效學(xué)特征產(chǎn)生影響。而上述已知因素加起來(lái)僅可解釋18%的氯吡格雷在不同個(gè)體間代謝差異的原因，可見，還有一些未知因素會(huì)導(dǎo)致血小板高反應(yīng)性，進(jìn)而增加心血管風(fēng)險(xiǎn)。[J Am Coll Cardiol 2013.61(8):872]

常用血小板功能檢測(cè)方法

檢測(cè)血小板反應(yīng)性的方法有多種，包括測(cè)定集合度的方法——透光率集合度測(cè)定(LTA);床旁檢測(cè)技術(shù)PFA-100、VerifyNow;以及血管舒張劑刺激磷蛋白(VASP)、Multiplate、血栓彈力描記圖(TEG)等。

其中，LTA是血小板功能檢測(cè)經(jīng)典金標(biāo)準(zhǔn)，價(jià)格便宜，但這一檢測(cè)方法并未標(biāo)準(zhǔn)化，且HRPR切點(diǎn)范圍較大;VASP特異性高，但需要流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測(cè);VerifyNow為臨床最常用的床旁檢測(cè)方法之一，開展了許多大型臨床研究，對(duì)臨床轉(zhuǎn)歸有一定預(yù)測(cè)價(jià)值(表1)。

雖然血小板功能檢測(cè)方法多樣，但在各種檢測(cè)方法中，血小板功能的臨界值各不相同，而且同一方法在不同的檢測(cè)時(shí)間，血小板的反應(yīng)也有顯著差異。

POPular研究是迄今最大的一項(xiàng)評(píng)估血小板功能檢測(cè)預(yù)測(cè)價(jià)值的試驗(yàn)，入組1069例進(jìn)行擇期冠狀動(dòng)脈支架置入并應(yīng)用氯吡格雷治療的患者，分析不同檢測(cè)方法對(duì)VPR及1年復(fù)合缺血終點(diǎn)(包括全因死亡、非致死性急性心梗、支架血栓、缺血性卒中)的評(píng)估價(jià)值，結(jié)果顯示，僅LTA(P<0.001)、VerifyNow (P<0.001) 和Plateletworks(P=0.005)檢測(cè)結(jié)果與臨床結(jié)局顯著相關(guān)，但各種血小板功能檢測(cè)方法總體預(yù)測(cè)價(jià)值不高，各方法的曲線下面積(AUC)為0.50~0.63，敏感和特異性均<65%，并且這些檢測(cè)方法均不能預(yù)測(cè)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。

血小板反應(yīng)多樣性的臨床意義

VPR與患者臨床轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性

VPR會(huì)帶來(lái)怎樣的臨床轉(zhuǎn)歸?對(duì)此研究者們進(jìn)行了廣泛的研究，也得到了不同的結(jié)果。

HRPR的患者缺血事件風(fēng)險(xiǎn)增高。Price等將接受氯吡格雷常規(guī)治療的PCI患者按不同血小板抑制功能[P2Y₁₂反應(yīng)單位(PRU)]進(jìn)行分層，評(píng)估6個(gè)月的臨床轉(zhuǎn)歸，結(jié)果顯示，與PRU≤235的患者相比，PRU>235(HRPR)的患者心血管死亡、支架血栓形成以及心血管死亡/心梗/支架血栓形成的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率顯著增高(圖2)。Trenk等的研究結(jié)果顯示，HRPR[殘余血小板聚集率(RPA)>14%]與死亡、心梗顯著相關(guān)。ARMYDA-PRO研究提示，給予氯吡格雷后HRPR與PCI后30內(nèi)心血管不良事件相關(guān)。因此，HRPR被認(rèn)為是血栓事件風(fēng)險(xiǎn)的較好評(píng)估指標(biāo)。

與上述研究結(jié)論不同的是TRILOGY ACS研究。TRILOGY總研究納入9326例不穩(wěn)定性心絞痛(UA)/非ST 段抬高心肌梗死(NSTEMI)事件發(fā)生10天內(nèi)的非血運(yùn)重建治療患者。其中27.5%(2564例)患者參與血小板功能亞組研究，接受普拉格雷和氯吡格雷治療的患者例數(shù)分別為1286例、1278 例。通過VerifyNowP2Y₁₂檢測(cè)普拉格雷與氯吡格雷組基線、隨機(jī)化后2 h及1、3、6、12、18、24、30個(gè)月的血小板功能。結(jié)果顯示，與氯吡格雷組比較，普拉格雷組人群血小板抑制均更強(qiáng)。但氯吡格雷組和普拉格雷組主要終點(diǎn)事件(30個(gè)月心血管死亡、心?；蜃渲?發(fā)生率無(wú)顯著差異(P=0.29)(圖3)。該研究結(jié)果提示，更強(qiáng)的血小板功能抑制并不能減少接受非血運(yùn)重建治療非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征(NSTE-ACS)患者臨床缺血事件的發(fā)生。

血小板功能檢測(cè)指導(dǎo)臨床實(shí)踐的探索

血小板功能檢測(cè)是否可以常規(guī)應(yīng)用于臨床，來(lái)指導(dǎo)或調(diào)整治療，以改善患者的臨床轉(zhuǎn)歸?一些研究者對(duì)此進(jìn)行了探索，ARCTIC研究就是其中之一。

ARCTIC 研究將2440例患者隨機(jī)分為調(diào)整治療組或常規(guī)治療組。調(diào)整治療組于PCI術(shù)前及術(shù)后14~30天檢測(cè)殘余血小板反應(yīng)活性，使用氯吡格雷治療后仍有HRPR者，增加氯吡格雷劑量或換用普拉格雷以達(dá)到更強(qiáng)的血小板抑制。研究主要終點(diǎn)為支架置入1年后的死亡、心梗、支架血栓、卒中或緊急血運(yùn)重建組成的復(fù)合終點(diǎn);次要終點(diǎn)為支架血栓或緊急血運(yùn)重建。隨訪1年的結(jié)果(圖4、5)顯示，調(diào)整治療組和常規(guī)治療組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為34.6%、31.1%(P=0.10)，支架血栓形成/緊急血運(yùn)重建發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及出血風(fēng)險(xiǎn)也無(wú)顯著差異。兩組次要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為4.9%、4.6%(P=0.77)。兩組大出血發(fā)生率無(wú)顯著差異。

這些結(jié)果提示，在接受冠脈支架置入的患者中檢測(cè)血小板功能并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果調(diào)整治療的策略并不能改善患者的臨床結(jié)局。分析導(dǎo)致血小板功能檢測(cè)結(jié)果和臨床結(jié)局不相關(guān)這一結(jié)果的可能原因?yàn)椋后w內(nèi)血栓形成環(huán)境非常復(fù)雜，體外血小板功能檢測(cè)方法只能從某一側(cè)面反映出血小板受抑程度，且單一檢測(cè)項(xiàng)目并不能充分體現(xiàn)體內(nèi)血小板的功能狀態(tài)。另外，雖然HRPR可能與心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但改變這一危險(xiǎn)因素是雙刃劍，強(qiáng)化治療可以加強(qiáng)對(duì)血小板的抑制而降低血栓事件，但同時(shí)增加出血，臨床獲益窗口非常小，獲得陽(yáng)性結(jié)果有難度。

TRANSLATE-POPS研究將入組者分為設(shè)備組(可免費(fèi)進(jìn)行常規(guī)血小板功能檢測(cè))和常規(guī)治療組，結(jié)果顯示，設(shè)備組和常規(guī)治療組分別有66%、1.4%的患者進(jìn)行了血小板功能檢測(cè)，與常規(guī)治療組相比，設(shè)備組院內(nèi)進(jìn)行抗血小板藥物調(diào)整的比例更高(OR=1.54，15.9%對(duì)11.6%)、換用抗血小板藥物的比例更高(14.5%對(duì)10.6%)。但30天后，設(shè)備組患者主要不良心臟事件(MACE)發(fā)生率與常規(guī)治療組無(wú)顯著差異，兩組出血事件發(fā)生率相似。研究者總結(jié)，該研究提示，血小板功能檢測(cè)對(duì)于ADP受體抑制劑的選擇和劑量的參考價(jià)值有限。

不同人種對(duì)P2Y₁₂受體抑制劑代謝存在差異

CYP2C19基因多態(tài)性是導(dǎo)致CYP2C19酶活性個(gè)體差異，進(jìn)而引起個(gè)體間和種族間對(duì)氯吡格雷表現(xiàn)出不同代謝能力的原因之一。關(guān)于不同人種CYP2C19功能缺失等位基因及表型的發(fā)生頻率，有研究結(jié)果顯示，亞洲人群中慢代謝者的比例為10%，非洲裔美國(guó)人為3.5%，白種人為2%。這顯示在亞洲人群中慢代謝者(功能缺失等位基因攜帶者)較非洲裔美國(guó)人和白種人更為多見，導(dǎo)致亞洲人群對(duì)血小板治療的反應(yīng)性較低。

盡管東亞人發(fā)生抗血小板治療低反應(yīng)性的比例高于白種人，但是眾多前瞻性臨床研究和注冊(cè)數(shù)據(jù)顯示，東亞人PCI術(shù)后接受氯吡格雷治療發(fā)生缺血事件的比例和白種人相似，甚至更低(圖6)，這就是所謂的“東亞悖論”。鑒于此，在臨床選擇抗血小板藥物時(shí)，應(yīng)考慮到對(duì)藥物代謝或反應(yīng)的種族差異，并思考如何獲取亞洲數(shù)據(jù)以及據(jù)此實(shí)現(xiàn)適合亞洲患者的合理化及個(gè)體化治療。

指南相關(guān)建議

鑒于血小板功能檢測(cè)技術(shù)條件和現(xiàn)有檢測(cè)方法的不足，現(xiàn)有的試驗(yàn)證據(jù)也不足以充分推薦臨床常規(guī)進(jìn)行基因型檢測(cè)或血小板功能檢測(cè)。歐美，包括中國(guó)指南均未推薦血小板功能檢測(cè)為常規(guī)項(xiàng)目(表2)。

鑒于VPR受遺傳因素及其他多種非遺傳因素影響，因此在選擇治療方案時(shí)必須全面評(píng)估患者的病情及可能影響血小板活性的各種因素，權(quán)衡抗血小板治療策略的療效、安全性，以達(dá)到最佳獲益-風(fēng)險(xiǎn)比。在目前檢測(cè)方法不能普及、檢測(cè)結(jié)果與患者轉(zhuǎn)歸之間相關(guān)性不明確的情況下，多項(xiàng)指南不推薦將血小板功能檢測(cè)作為常規(guī)檢查項(xiàng)目。