文丨天津市泰達醫(yī)院  李青

剛剛發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》，抗病毒治療措施中，正式推薦了磷酸氯喹，500mg，2次/日，療程不超過10天。

請注意，這是抗病毒治療，而不是預防病毒感染。

鐘南山對磷酸氯喹治療新冠肺炎的評價是：談不上特效藥，但應該是有些幫助。它首先是一個老藥，總的來說，短期內使用符合規(guī)定的劑量，沒有太大的副作用。

既然氯喹是一個老藥，那它是治療什么疾病的？目前是否還在使用？

氯喹、羥氯喹的前生

1820年，法國藥學家從金雞納樹皮中成功提煉出歷史上最早的抗瘧疾藥——奎寧。

1934年，德國科學家化學合成了與天然奎寧結構相近的藥物，命名為氯喹，用于治療瘧疾，相比奎寧，更加安全有效。

氯喹并不能直接殺死瘧原蟲（瘧疾的病原體），但氯喹能插入到瘧原蟲DNA的雙螺旋兩股之間，與DNA形成復合物，從而阻止DNA的復制與RNA轉錄，從而干擾瘧原蟲的繁殖。

也就是說，雖然氯喹不能直接殺死瘧原蟲，但它能阻止瘧原蟲繁殖產(chǎn)生后代，等于變相消滅瘧疾。

由于瘧原蟲是在紅細胞內增殖的，氯喹只對紅細胞內的瘧原蟲有效，對紅細胞外的無效，所以不能阻止瘧疾的復發(fā)和傳播，也沒有預防作用。

氯喹主要從肝臟代謝，排泄緩慢，作用持久。但它的副作用比較大，主要是胃腸道反應，比如食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉等，最嚴重的是對角膜及視網(wǎng)膜有損害。

由于那個年代沒有對藥物的安全性進行試驗，當時氯喹的使用劑量過大，所以許多患者出現(xiàn)嚴重的藥物不良反應，甚至部分病人出現(xiàn)失明。

1944年，科學家在氯喹的基礎上研究出一種新型抗瘧疾藥——羥氯喹。羥氯喹的治療效果與氯喹一樣，但毒性僅為氯喹的一半。羥氯喹跟氯喹的區(qū)別在于用羥乙基替代了氯喹中的一個乙基，正是因為這一小小的不同，使羥氯喹在人體胃腸道吸收更快，體內分布更廣。

不過，羥氯喹治療瘧疾也只是“風光”了20年，到上世紀60年代，一部分惡性瘧疾的瘧原蟲逐漸對其產(chǎn)生了抗藥性，抗氯喹的惡性瘧疾在東南亞嚴重擴散。1964年，越南政府向中國請求幫助。于是，就有了現(xiàn)在國人家喻戶曉的屠呦呦的青蒿素。

此后，羥氯喹的抗瘧疾作用逐漸被青蒿素等藥物取代。不過，后來又發(fā)現(xiàn)羥氯喹還有抗炎和抗免疫作用，這些功能又使其煥發(fā)了“二次青春”，并一直沿用至今。

羥氯喹的今世

羥氯喹可以調節(jié)免疫功能，抗炎癥、抗血栓，目前主要用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、干燥綜合征等自身免疫性疾病等的治療。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡名字中包含兩個關鍵詞：系統(tǒng)性，狼瘡。

所謂的系統(tǒng)性，就是全身性疾病，無論哪個器官都可能受損害。其它疾病的病名中如果有“系統(tǒng)性”三個字也是這個意思。

1828年，法國的一個皮膚科醫(yī)生首先報道了一個患者面部出現(xiàn)像狼咬過后的不規(guī)則紅斑，紅斑呈水腫性，中間凹陷，邊緣突起。于是把這種病命名為“紅斑狼瘡”，后來發(fā)現(xiàn)，這種病不但損傷皮膚，也損傷許多器官，不過以“狼瘡”命名，說明這個疾病皮膚損害是一個特征。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是最常見、最經(jīng)典的自身免疫性疾病，差不多所有的病人都會出現(xiàn)腎損傷，大部分患者是因為出現(xiàn)了腎臟癥狀比如蛋白尿才就醫(yī)，進一步檢查發(fā)現(xiàn)原來是狼瘡。而且狼瘡患者大多死于腎臟衰竭，所以說系統(tǒng)性紅斑狼瘡幾乎成了腎內科的疾病，習慣上我們將狼瘡的癥狀分為腎臟癥狀和腎外癥狀。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡多見于年輕女性，男女之比為1:7～9，發(fā)病年齡以20～40歲最多，幼兒或老人也可發(fā)病。主要表現(xiàn)為：

腎外癥狀

1、全身表現(xiàn)：早期表現(xiàn)為非特異的全身癥狀，比如發(fā)熱，尤以低熱常見，全身不適，乏力，體重減輕等，感染、日曬、使用某些藥物、精神創(chuàng)傷后可誘發(fā)或加重。

2、皮膚和粘膜：典型的皮膚改變?yōu)閮蓚让骖a對稱性的面部紅斑，通過鼻梁相連，如同一只蝴蝶覆蓋在上面，故稱“蝶形紅斑”。不典型的皮膚改變有光過敏、口腔潰瘍、皮膚血管炎（紫癜）、色素改變（沉著或脫失）、網(wǎng)狀青斑、蕁麻疹樣皮疹等，少見的還有大皰性紅斑狼瘡。

3、骨骼關節(jié)：關節(jié)癥狀也是系統(tǒng)性紅斑狼瘡常見的癥狀，據(jù)統(tǒng)計，90%以上的患者都有關節(jié)的腫痛。其他關節(jié)癥狀有關節(jié)炎、關節(jié)畸形、肌痛、肌無力、骨質疏松等。最常受損的關節(jié)是手近端指間關節(jié)，膝、足、髁、腕關節(jié)也可累及，關節(jié)腫痛多呈對稱性。一些患者誤認為是類風濕或者風濕性關節(jié)炎。

4、造血系統(tǒng)：幾乎所有的患者都會出現(xiàn)血液系統(tǒng)異常，最常見的是貧血，發(fā)生率約80%，其次是白細胞減少、血小板減少、凝血異常等。

5、消化系統(tǒng)：一部分患者出現(xiàn)胃腸道癥狀，比如上消化道出血、便血、腹水、麻痹性腸梗阻等。出現(xiàn)肝損害者還表現(xiàn)為肝腫大、黃疸、肝功能異常等。

6、其它系統(tǒng)：心肌炎、心包炎、慢性心衰；胸膜炎、胸腔積液、間質性肺炎；抽搐、腦炎等；干燥綜合癥等。

腎臟損害

絕大部分系統(tǒng)性紅斑狼瘡都會損害腎臟，主要表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、高血壓，嚴重者出現(xiàn)腎病綜合征，表現(xiàn)為大量蛋白尿（尿蛋白定量≥3.5g/d）、低蛋白水腫，伴程度不等的腹水、胸水和心包積液等。早期腎功能正常，嚴重者很快發(fā)展為慢性腎衰竭至尿毒癥。

除了上述臨床表現(xiàn)外，化驗檢查可見抗dsDNA陽性、抗Sm抗體陽性、補體低，腎穿腎臟病理都有改變。

羥氯喹可作為SLE患者的基礎用藥，在無禁忌證的情況下，可以長期使用。

羥氯喹可減輕SLE患者的器官損害風險和疾病活動度，降低SLE患者的死亡率，延長生存期，并且可能呈時間依賴性，即使用羥氯喹的時間越長，患者病死率越低。

妊娠期患者使用羥氯喹對胎兒是安全的對新生兒沒有不良影響。

羥氯喹的初始劑量建議為400mg/天 ，持續(xù)3～6 個月或以上。此后進入維持治療期，可適當減少劑量。

一項大型臨床研究發(fā)現(xiàn)，羥氯喹的平均使用喹劑量為271mg ，平均療程達到了 40 個月。

另一項研究發(fā)現(xiàn)，未出現(xiàn)腎臟損害的患者，羥氯喹的平均使用劑量為384mg ，而出現(xiàn)腎臟損害患者的平均劑量為331mg。

類風濕性關節(jié)炎是一個累及周圍關節(jié)為主的系統(tǒng)性炎癥性自身免疫疾病，主要表現(xiàn)為小關節(jié)（比如說手指關節(jié)）損傷為主，對稱性、持續(xù)性、進行性關節(jié)炎。約80%患者35～50歲發(fā)病，多見于女性，男女比例為1：3。起病較緩慢、隱匿，慢性病程、反復發(fā)作，常有乏力、納差、體重減少及低熱等癥狀。

關節(jié)癥狀

1、晨僵：是類風濕性關節(jié)炎最突出、最特征性表現(xiàn)，早晨起床時關節(jié)活動不靈活，過一段時間后緩解。晨僵的持續(xù)時間與炎癥的嚴重程度成正比，病情越重，晨僵持續(xù)時間越長。

2、多關節(jié)受影響：對稱性多關節(jié)炎受損，常?！?個關節(jié)。易受累的關節(jié)有手、足、腕、踝及顳頜關節(jié)等，嚴重者還可有肘、肩、頸椎、髖、膝關節(jié)等，關節(jié)變形嚴重，常常致殘。

關節(jié)外癥狀

類風濕結節(jié)，血管炎，腎損害，肺纖維化，胸膜炎，類風濕性心肌炎和心包炎等。

除了上述癥狀外，化驗檢查可以類風濕因子陽性，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性。

2010年中國類風濕性關節(jié)炎診斷和治療指南推薦羥氯喹的劑量為400mg/天，平均使用時間6～24個月。

臺灣的一項研究發(fā)現(xiàn)，使用羥氯喹還可以減少類風濕性關節(jié)炎患者慢性腎臟病的發(fā)生率。

干燥綜合征是一個主要侵害外分泌腺體的慢性自身免疫性疾病。因為唾液腺和淚腺受損，所以主要表現(xiàn)為口干、眼干，其他外分泌腺受損還可出現(xiàn)多系統(tǒng)損害的癥狀。

我國人群的患病率為0.3%~0.7%，在老年人群中患病率為3%~4%。本病女性多見，男女比為1：9~20。發(fā)病年齡多在40歲～50歲。

1、口干

①持續(xù)3月以上每日感到口干，需頻頻飲水，半夜起床飲水等；

②成人期后有腮腺反復或持續(xù)性腫大；

③吞咽干性食物有困難，必須用水輔助；

④齲齒，舌干裂，口腔往往繼發(fā)有霉菌感染；

2、眼干

①持續(xù)3月以上的每日不能忍受的眼干；

②感到反復的“砂子”吹進眼內的感覺或磨砂感；

③每日需用人工淚液3次或3次以上；

3、其它部位癥狀：陰道干澀、皮膚干癢、腎小管酸中毒等。

除了上述癥狀外，化驗檢查抗SSA抗體陽性，抗SSB抗體陽性。

羥氯喹的使用劑量不超過400mg/天。

羥氯喹的不良反應

除了消化道癥狀外，羥氯喹的主要不良反應就是眼底病變。

視網(wǎng)膜病變的高危因素包括：

羥氯喹的累積劑量達1000g；

服用羥氯喹超過7 年；

肥胖，嚴重肝腎疾病或高齡；

既往存在視網(wǎng)膜、黃斑病變或白內障。

一項大型臨床研究發(fā)現(xiàn)，使用羥氯喹約l0年的患者，肯定的視網(wǎng)膜毒性發(fā)生率僅為0.1%，可能的視網(wǎng)膜毒性發(fā)生率也僅為0.3%。

羥氯喹治療期間應每年接受1次眼科檢查。

羥氯喹總體安全性良好，但對此類藥過敏的患者，以及有眼底黃斑病變者禁用。

目前，氯喹的抗病毒研究，主要集中在實驗階段。

動物試驗表明，應用氯喹能有效抑制禽流感H5N1鼠肺中的自噬作用，減輕肺泡上皮損傷。也有報道發(fā)現(xiàn)，氯喹能阻斷寨卡病毒誘導的自噬現(xiàn)象，從而抑制病毒復制；小鼠試驗中也顯示氯喹能切斷寨卡病毒自母胎途徑垂直感染。

2004年，在關于SARS病毒的研究中，有報道顯示國外科學家研究發(fā)現(xiàn)氯喹可抑制SARS病毒在體外復制。

現(xiàn)在，有多項使用氯喹/羥氯喹治療新型冠狀病毒感染的肺炎的臨床試驗正在進行。

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