近日，Cell Reports 發(fā)表了 MDI 生物實(shí)驗(yàn)室、加州巴克衰老研究所和中國南京大學(xué)合作的一篇抗衰老研究，通過在秀麗隱桿線蟲模型上同時(shí)遺傳改變胰島素 / 胰島素樣（IIS）信號(hào)通路和 mTOR 信號(hào)通路，發(fā)現(xiàn)能夠?qū)⒕€蟲壽命延長 500%！

在以往的研究中已經(jīng)證明，IIS 信號(hào)通路的改變可使動(dòng)物模型壽命增加 100%，而 TOR 信號(hào)通路的改變可使動(dòng)物模型壽命增加 30%，因此理論上來看，同時(shí)改變兩種信號(hào)通路的協(xié)同效應(yīng)可將壽命延長 130%，但是實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻是 500%。

（來源：Cell）

研究人員表示，抗衰老信號(hào)通路協(xié)同效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)及其機(jī)制的揭示，為更有效的抗衰老療法打開了大門。這種協(xié)同作用可能也解釋了為什么科學(xué)家們一直未能找到一種基因，能夠使一些人在死前不久免于與年齡有關(guān)的重大疾病，并能活到非常高齡。

“協(xié)同效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致聯(lián)合治療的使用，就像聯(lián)合療法被用來治療癌癥和艾滋病一樣，每一種療法都影響不同的途徑，但都在延長健康的人類壽命。”巴克研究所的 Pankaj Kapahi 說。

MDI 生物實(shí)驗(yàn)室 Jarod A. Rollins 也表示，“這種協(xié)同擴(kuò)展真的很瘋狂，效果不是一加一等于二，而是一加一等于五。我們的發(fā)現(xiàn)表明，自然界中沒有任何東西是存在于真空中的（諺語，表示自然界中萬物生命力的強(qiáng)大），為了開發(fā)最有效的抗衰老療法，我們必須著眼于長壽網(wǎng)絡(luò)，而不是單個(gè)途徑?！?/p>

衰老研究的新時(shí)代 

衰老，廣義上定義為影響大多數(shù)生物體隨時(shí)間變化的功能衰退，在歷史上一直吸引著人類的好奇心和豐富的想象力。

從 1983 年首個(gè)長壽秀麗隱桿線蟲菌株的獲得算起，衰老研究的新時(shí)代還不到 40 年的時(shí)間。隨著對(duì)生命和疾病的分子和細(xì)胞層面認(rèn)知的不斷擴(kuò)展，衰老受到了科學(xué)界前所未有的審視。

與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中通常使用小白鼠不同，秀麗隱桿線蟲是一種更受歡迎的衰老研究模型，不僅是因?yàn)樗哂泻芏嗯c人類相同的基因，更重要的是這些線蟲的短壽命只有三到四個(gè)星期，這使得科學(xué)家能夠快速評(píng)估遺傳和環(huán)境影響的干預(yù)措施，對(duì)于延長健康壽命的影響。

圖 | Jarod A. Rollins（MDI Biological Laboratory）

近年來，衰老研究取得了前所未有的進(jìn)展，特別是發(fā)現(xiàn)衰老的速度至少在一定程度上是由保存在進(jìn)化過程中的遺傳途徑和生化過程控制的。mTOR 信號(hào)通路和 IIS 信號(hào)通路，就是可延長模式動(dòng)物壽命的經(jīng)典通路。

多項(xiàng)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究表明，通過抑制衰老經(jīng)典通路中 mTOR、IIS 信號(hào)，可有效延長模式動(dòng)物壽命，基于此的各種抑制劑干預(yù)，也在更多進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)中證明能夠延緩或治療某些老年疾病。

mTOR 與 IIS 信號(hào)通路 

mTOR 是合成代謝（構(gòu)建新蛋白和組織過程）的主要調(diào)節(jié)因子，在任何時(shí)候，新陳代謝的過程，就是分解舊的部分 (分解代謝) 和生成新的部分（合成代謝）。而雷帕霉素的機(jī)制靶點(diǎn)，就是由 mTORC1 和 mTORC2 蛋白復(fù)合物構(gòu)成。

mTOR 活性降低可延長模型生物（如蠕蟲、酵母、蒼蠅和小鼠）的壽命，而且研究發(fā)現(xiàn)老年小鼠下丘腦的 mTOR 活動(dòng)增加，容易促進(jìn)老年肥胖。而雷帕霉素作為 mTOR 抑制劑，可以改善這些效應(yīng)。

雷帕霉素原本被發(fā)現(xiàn)為是一種低毒性的抗真菌藥物，后來發(fā)現(xiàn)其具有免疫抑制作用，而在 1999 年作為器官移植抗排斥藥物上市。

2009 年，杰克遜實(shí)驗(yàn)室 David E. Harrison 首次發(fā)現(xiàn)，持續(xù)或間歇給藥 mTOR 抑制劑雷帕霉素可以延長中年小鼠的壽命。這種使用化學(xué)藥劑進(jìn)行自噬干預(yù)的發(fā)現(xiàn)，引起了科學(xué)家們極大的興趣。

之后，美國密歇根大學(xué)病理與老年病學(xué)中心 Richard A. Miller 等人發(fā)現(xiàn)雷帕霉素不僅可延長小鼠的壽命，而且能夠延緩與衰老相關(guān)的多種變化。

（來源：PixaBay）

2014 年，來自制藥巨頭諾華的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，小劑量的雷帕霉素衍生物（Everolimus）能夠使老年人對(duì)流感疫苗的免疫反應(yīng)提高 20%。從免疫力的恢復(fù)而言，這樣的研究結(jié)果可能證明 “Everolimus” 有一定程度減緩衰老的作用并延長人類壽命。

其它相關(guān)研究也證明，隨著劑量的增加，雷帕霉素可將小鼠壽命延長高達(dá) 30%。除此之外，雷帕霉素相繼還被證明能夠減緩小鼠肌腱的硬化速度、肝臟功能的退化速度、機(jī)體神經(jīng)損傷，延緩與年齡相關(guān)疾病的發(fā)生，如癌癥、阿爾茨海默癥，以及保持干細(xì)胞功能等。

不久前，德雷克塞爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)系副教授 Christian Sell 和 Christina Lee Chung 博士還在美國抗衰老協(xié)會(huì)（AGE）的官方雜志《老年科學(xué)》發(fā)表一篇題目為《雷帕霉素局部治療可減少人類皮膚衰老和老化的標(biāo)志物：一項(xiàng)探索性、前瞻性、隨機(jī)試驗(yàn)》的論文，研究表明，在持續(xù)涂用雷帕霉素 8 個(gè)月后，受試者手部皮膚表面更光滑，松弛減少，膚色也更均勻，色素沉著減少。

與 mTOR 一樣，IIS 信號(hào)通路也是調(diào)節(jié)新陳代謝和影響衰老的主要通路。胰島素樣生長因子 IGF-1 像胰島素一樣，也參與葡萄糖感應(yīng)，是 IIS 信號(hào)通路的一部分。有證據(jù)表明，當(dāng) IGF-1 活性很高時(shí)，會(huì)造成傷害，高水平的 IGF-1 與某些類型癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

而 IIS 信號(hào)通路的減弱可以提高幾種生物模型的壽命。此外，轉(zhuǎn)錄因子 FOXO(一種影響 RNA 生成的蛋白質(zhì))通過減弱 IIS 信號(hào)延長了蠕蟲和果蠅的壽命。