• RAS野生型的標(biāo)準(zhǔn)治療為化療聯(lián)合EGFR抑制劑或VEGF抑制劑。

• RAS突變的患者往往預(yù)后更差，常用治療方案為化療聯(lián)合VEGF抑制劑。

• BRAF  V600E突變患者雖然占比只有8%，但預(yù)后是mCRC中最差的，目前一線治療推薦三藥聯(lián)合貝伐珠單抗。

• 還有3%-4%患者HER2陽性，則推薦使用抗HER2的雙靶向治療。

2015年首次報道MSI-H/dMMR是免疫治療的敏感人群，后續(xù)多個研究也證實，免疫治療用于MSI-H/dMMR人群后線、一線到新輔助均取得突破性療效。

• 2015年，KEYNOTE-016首次報道K藥用于MSI-H/dMMR mCRC后線治療ORR達(dá)到40％，且在MSI-H非CRC患者中也觀察到了相似結(jié)果。

• 基于KEYNOTE-016結(jié)果，K藥繼續(xù)開展KEYNOTE-164的CRC研究。

  2017年KEYNOTE-164結(jié)果顯示K藥無論用于二線或后線治療，均取得 33% ORR。

  同年5月FDA批準(zhǔn)K藥用于二線治療MSI-H/dMMR mCRC。

• 2017年 CheckMate-142研究 O藥單藥組結(jié)果公布，二線及后線治療ORR 31.1%。

  同年7月，O藥獲得FDA批準(zhǔn)用于MSI-H/dMMR mCRC二線治療。

• 2018年，CheckMate-142雙免疫聯(lián)合組結(jié)果顯示二線及后線治療ORR 55%。亞組分析21例患者合并BRAF突變，ORR和DCR分別55%和79%，接近BRAF突變一線標(biāo)準(zhǔn)治療的ORR。

• 2018年也同時公布CheckMate-142雙免疫聯(lián)合隊列一線探索結(jié)果，ORR達(dá)60%，且對比化療，在一年之后顯示出更好的生存優(yōu)勢。

a)  局部進(jìn)展期直腸癌新輔助：放療后序貫PD-1（VOLTAGE）；

• VOLTAGE研究顯示局部進(jìn)展期直腸癌患者術(shù)前放化療后序貫5周期O藥再行手術(shù)切除，30%的患者達(dá)到pCR，生物標(biāo)志物分析發(fā)現(xiàn)，PD-L1≥1%且CD8/效應(yīng)Treg≥2的患者pCR率可高達(dá)83%。

• I藥聯(lián)合tremelimumab對比最佳支持治療組，MSS型CRC患者的OS延長了2.5個月，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)差距主要體現(xiàn)在bTMB≥28的患者，提示在MSS人群中bTMB可能是PD-1/PD-L1的療效預(yù)測因子。

• 三線標(biāo)準(zhǔn)治療的瑞戈非尼或呋喹替尼治療有效率均不足10%，但瑞格菲尼聯(lián)合O藥后線治療MSS型CRC客觀緩解率可達(dá)到33%。

• 接受放療聯(lián)合O藥＋I(xiàn)PI的27例患者中4例得到緩解，對比有應(yīng)答（CR/PR/SD）及無應(yīng)答患者（PD）的OS發(fā)現(xiàn)，有應(yīng)答患者的OS延長6.9月，提示單藥免疫治療無效的患者可嘗試免疫聯(lián)合放療來改善生存。

• PD-1/PD-L1抑制劑用于二線治療已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)；

• 國內(nèi)外指南均在一線推薦了PD-1/PD-L1抑制劑，但是一線對比靶向+化療孰優(yōu)孰劣，進(jìn)行中的Keynote-177將會給出結(jié)論。

• PD-1/PD-L1抑制劑在早期新輔助治療中展現(xiàn)的優(yōu)勢意義，在未來可能挑戰(zhàn)外科手術(shù)的地位，使更多患者采用“等待觀察”的非手術(shù)治療策略。