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【拔絲學堂】22：腦，信息和行為
 羅新
昨天
閱讀 1324 關(guān)注  北大84級微信群的“拔絲學堂”，這一次是由生物系組成了豪華講師團。莊曉曦、馬明紅和鄭劼三位84生物系的校友，目前都是美國知名大學里的神經(jīng)學終身教授。他們雖然分處美國不同的城市，但是通過網(wǎng)絡(luò)共同備課幾個月，反復修改磨合，終于形成了這個全面、嚴謹、深入淺出的講座?，F(xiàn)分享給大家。 大家好。非常感謝羅新同學組織這樣一個平臺讓同學們互相交流學習。我們從其他同學的講座學到很多。不少同學對腦感興趣，所以我們今天的講座要講 “腦，信息和行為”。考慮到大部分同學不是做神經(jīng)科學的，所以我們花了不少時間寫初稿和修改。希望有點深度，但又不難懂。因為不斷增加內(nèi)容，最后幾乎成了專為84同學寫的神經(jīng)科學入門“書”。初稿是用英文寫的。因為寫初稿花了太多時間，來不及翻譯, 找了宋青同學求救。他的學生們很快完成了翻譯，讓我們的講座可以準時進行，所以非常感謝他和他的學生們。中文的一些專業(yè)用語翻譯可能還有不精確的地方。希望有些同學可以幫助指正。我們也會把英文稿附上。我們的講座基本上圍繞一個主題：腦和行為如何幫我們適應環(huán)境。神經(jīng)細胞和腦中的信息處理如何達到這個目的。神經(jīng)系統(tǒng)的疾病那部分我們只能簡單講一下。建議醫(yī)預班同學開專題講座。比如馮雷同學的中風講座異常精彩，遠遠超過電視上的任何保健節(jié)目。非常希望聽到更多類似的講座。我們3人是北大84生物物理和生理專業(yè)的同班同學。30多年后的今天能一起來做這個講座非常難得和有意義，對我們自己也是個互相學習的好機會。我們?nèi)?0位同學中有4位在研究神經(jīng)科學。馬明紅在賓夕法尼亞大學神經(jīng)科學系任終身教授，鄭劼在加利福尼亞大學戴維斯分校生理及膜生物學系任終身教授, 莊曉曦在芝加哥大學神經(jīng)生物學系任終身教授。另外還有朱俊同學在弗吉尼亞大學藥理系任終身教授。朱俊因為有其它事不能參加今天的講座。朱俊是研究神經(jīng)突觸功能的專家。另外84醫(yī)預的李沉簡同學是做神經(jīng)退行性病變的專家。84細胞遺傳的王紅兵同學是做學習記憶的專家。在很多方面他們幾位會比我們?nèi)酥赖酶唷?/h3>現(xiàn)在我們就開始我們的講座 “腦，信息和行為”。能夠和昔日同班同學從費城，芝加哥，戴維斯三個地方同時合作開課；昔日同窗們已經(jīng)遍布亞，美，歐，澳洲各地， 但可以同時聽課和問答，這真是很神奇和令人振奮的事！第一部分) 在適應性行為中，神經(jīng)系統(tǒng)如何應對計算層面的挑戰(zhàn)。 在談?wù)撃X之前，讓我們首先考慮一個單細胞生物， 比如細菌。當然它沒有神經(jīng)系統(tǒng)， 也沒有我們稱之為視覺的感覺，但它可以感知光線。 盡管它沒有觸覺或聽覺，但它可以感知機械力。 而且最重要的是，盡管它沒有嗅覺或味覺，但它可以感知其環(huán)境中的化學物質(zhì)。 當細菌表面的感應蛋白接觸到環(huán)境中的營養(yǎng)物質(zhì)時，它們就會激活細菌細胞內(nèi)的信號通路。一系列的生化反應最終導致細菌表面鞭毛中運動蛋白的運動，從而控制細菌的運動。細菌不僅可以向營養(yǎng)物質(zhì)游去，也可以遠離有害的化學物質(zhì)，它甚至可以比較環(huán)境中營養(yǎng)物質(zhì)的濃度，從較低濃度的營養(yǎng)物質(zhì)游向較高濃度的營養(yǎng)物質(zhì)(化學梯度趨化性)。通過時間來感測和確定其狀況是否正在改善。 因此，即使細菌也具有“記憶力”并可以做出“決策”。細菌的適應性行為是令人驚訝的 -- 這里的“適應性”是指這種行為增加了生存和繁殖的機會。 現(xiàn)在讓我們想想那些有上萬億細胞的生物，它們的體積要大得多，它們的適應行為也要復雜得多。人體有很多器官、組織類型和細胞類型; 每一個都執(zhí)行特定的功能。例如，人類有專門的視覺、聽覺、嗅覺、味覺和軀體感覺系統(tǒng)。 不同細胞間的通訊和協(xié)同工作是首要的挑戰(zhàn)。來自不同細胞和不同感官的信息必須經(jīng)過處理和整合。在運動控制中，不同的肌肉必須按照特定的順序(運動程序)進行協(xié)調(diào)，以應對快速變化的環(huán)境。 在協(xié)調(diào)和整合方面，有一個中央控制系統(tǒng)至少在一定程度上滿足了這一挑戰(zhàn)。這就是神經(jīng)系統(tǒng)。神經(jīng)系統(tǒng)接收所有的感覺輸入，發(fā)出所有的運動輸出，最重要的是在輸入和輸出之間進行所有的計算 (感覺運動整合)。 對于細胞、器官和系統(tǒng)之間的通信，另一個挑戰(zhàn)是規(guī)模和速度。人體是由細胞構(gòu)成的，與人體相比，細胞很小。一個典型的細胞只有 5-20 微米大。來自感覺器官(比如腳趾上的皮膚)的信息是如何傳遞到腦，然后腦的運動控制信息又如何傳遞到肌肉?而且動作要快(想象你的腳趾著火了)。神經(jīng)元至少有兩個獨特的特征來應對這一挑戰(zhàn)，神經(jīng)元是一種特殊類型的細胞，是神經(jīng)系統(tǒng)的基本構(gòu)件。 特征 1：雖然神經(jīng)元的胞體不大，約 10-20 微米，但它們可以發(fā)出很細很長的軸突(圖 1-1 和 2-1)。例如，控制腳趾的脊髓運動神經(jīng)元的軸突可以超過 1 米長。 特征 2：在神經(jīng)元和軸突內(nèi)，信息通過電信號傳遞。雖然這些信號的傳播速度不如電磁場，但它們?nèi)阅芤?1 ~ 120m /s 的速度傳播 （和軸突直徑和包裹軸突的髓鞘厚薄有關(guān)）。  現(xiàn)在我們可以來先看看最簡單的感覺運動整合：反射(圖 1-2)。在反射中，運動神經(jīng)元幾乎是由感覺神經(jīng)元直接控制的;它只涉及少數(shù)神經(jīng)元。它通常不經(jīng)過腦;它只穿過脊髓。它是與生俱來的，不需要學習。它也不需要注意;你可以自動完成。 一些復雜的動作也是與生俱來的，比如哭泣。它不需要學習;你可以在不注意的情況下自動完成。另一種不需要注意就能自動完成的動作是習慣。然而，習慣是需要學習的。在習慣形成之前，你必須花很多精力在你正在做的事情上，比如駕駛、騎單車、彈鋼琴、打網(wǎng)球等。然而，一旦習慣形成，你就可以不用太多注意力來完成動作。習慣對我們來說非常重要。它們使我們在某些復雜的動作上非常熟練，使我們的反應更快，并釋放腦有限的在線計算能力。然而，習慣也有不好的一面，他們不靈活。想象一下，一位有經(jīng)驗的大陸司機現(xiàn)在在香港開著車左側(cè)行駛。想想“壞習慣”。 在我們的日常生活中，我們的行為是簡單的反射、天生的固定模式的行為（可以很復雜）、習得的習慣，和有目的行為的混合體。有目的行為很靈活，是習慣的反面。需要時間和計算能力來評估不同的選擇，并做出決策，有時甚至制定長期計劃。例如，如果你是一個非常饑餓的獵人，你必須在追逐獵物之前計算你成功的機會。如果你失敗了，你將浪費你寶貴的剩余精力。如果您是饑餓的覓食者，則必須決定是要去附近的一塊地收集少量水果（可以確保收獲），還是要走很遠的路去尋找可能存在的一大片水果地（但不確定）， 后者會占用更多的能源和時間，還有被獵捕的風險。在大多數(shù)情況下，我們的腦計算每個選項的預測值(包括成功的可能性和潛在的風險)，并選擇期望值最高的選項。  另一種情況是現(xiàn)在的期望值很高，但未來的期望值會高很多。你會選擇哪一個?能夠容忍延遲的滿足通常被認為是事業(yè)成功的重要因素。所有這些決策都需要大量的計算和對未來的預測。根據(jù)以往的知識(記憶)，當前的外部環(huán)境條件和你的內(nèi)部狀態(tài)(如饑餓與否，特定的營養(yǎng)需求等)。 這些決策和行為甚至會受到情緒的影響。情緒會影響你的判斷力， 但情緒也帶來好處包括勇氣和能量。 除了協(xié)調(diào)不同的肌肉，腦還控制著心臟、肺、血管、激素分泌等。這些是不受意識控制的運動功能，但它們可以提高或降低我們的能量輸出。 以上討論的這些靈活的決策和行為遠遠超出了人工智能的能力。那么腦如何解決這一復雜問題？ 我們必須從腦的基本單位：神經(jīng)元內(nèi)的信息處理開始。 第二至第五部分的某些部分可能包含太多細節(jié)。你可以跳過你不感興趣的部分，因為每個部分都是相對獨立的。 第二部分) 神經(jīng)系統(tǒng)的物理構(gòu)建和信息傳遞。 就像計算機一樣，腦接收輸入并發(fā)送輸出。也像計算機一樣，腦是由眾多的單元以復雜的模式連接在一起。與計算機不同的是，腦的基本單元是神經(jīng)元，而神經(jīng)元是通過突觸連接在一起。 一個典型的神經(jīng)元（見圖 2-1）具有 1）一個胞體（神經(jīng)元的身體），2）一個長軸突，該軸突將來自胞體的信號發(fā)送到軸突末梢并通過突觸傳遞給下一個神經(jīng)元。 3）許多樹突，這些樹枝狀結(jié)構(gòu)通過突觸從許多其它神經(jīng)元軸突末梢接收信號。通常每個神經(jīng)元從成百上千個其它神經(jīng)元接收信號；每個神經(jīng)元會向一個或者幾個其它神經(jīng)元發(fā)送信號（在后面這種情況下，軸突會形成分支）。  在一個神經(jīng)元上，信號通常依次從樹突棘傳輸?shù)綐渫?，胞體，軸突并最終傳遞到軸突末梢。這些是電信號。那電是從哪里來的呢？電流是由“離子通道”產(chǎn)生的。就像在傳統(tǒng)的人造電子設(shè)備中使用的晶體管一樣，神經(jīng)元中的離子通道會產(chǎn)生瞬態(tài)（毫秒級）和微?。ǚ葹?10-12安培）的電流。離子通道是神經(jīng)元（以及我們體內(nèi)所有其它細胞?。┍砻婺ぶ械囊环N蛋白質(zhì)。它們形成可以打開和關(guān)閉的親水性孔道。當離子通道打開時，這些親水性孔道跨過脂質(zhì)、不導電的細胞膜連接細胞的內(nèi)部和外部，讓離子（電荷載體）可以跨膜移動。離子運動會產(chǎn)生電流，用來支持我們腦中的計算和通訊操作（以及許多其它事情，例如肌肉收縮、胰島素釋放和受精）。 計算機的基本操作是通過電脈沖實現(xiàn)的。神經(jīng)元（和腦）也是如此。在神經(jīng)元中產(chǎn)生一個簡單的電脈沖需要三種類型的離子通道：第一種將神經(jīng)元的細胞膜保持在基線水平（典型的靜止膜電位約為-70 mV），另一種引起去極化，第三種引起復極化。第一種離子通道起支持作用，并始終保持打開狀態(tài)。第二種和第三種離子通道動態(tài)地打開和關(guān)閉（個體隨機但總體遵循精確的時間順序）。之所以它們的開放會分別導致去極化或復極化，是因為它們可以選擇性地讓不同的離子通過—去極化的通道傳導鈉離子（Na ），而超極化的通道傳導鉀離子（K ）。在馮博士精彩的中風介紹中，他已經(jīng)提到了 Na 和 K 的分布不同。神經(jīng)元內(nèi)部的 K 較高；外部（相當于血液）的 Na 高。Na 進入神經(jīng)元會引起去極化，而 K 離開神經(jīng)元會引起復極化。   Alan Hodgkin 和 Andrew Huxley 在五十年代證明，這三種離子通道的組合足以產(chǎn)生類似于直接從神經(jīng)元上記錄到的電脈沖，也就是“動作電位”（圖 2-2）。他們構(gòu)建的簡單系統(tǒng)（模型）可以用電路表示（圖 2-2），其行為可以由計算機模擬。當時，H＆H 只有一臺手動計算機。他們花了幾天時間才產(chǎn)生了讓他們聞名于世的“動作電位”。如今，一臺電子計算機可以在一瞬間完成此任務(wù)。（感興趣的同學可以在線搜索”action potential simulation”找到多種免費程序。） H＆H 的工作很了不起，因為在 1950 年代，還沒有人看到過離子通道或者證明離子通道的存在。他們在 1963 年獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，以表彰他們的杰出貢獻。Erwin Neher 和 Bert Sakmann隨后直接從單個離子通道記錄了 10-12安培量級的電流（圖 2-3）。 他們在 1991 年獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。Rod MacKinnon 解析了 K 通道的原子分辨率結(jié)構(gòu)，從中我們可以看到為什么它僅傳導 K 而不傳導 Na（圖 2-4）。他在 2003 年獲得了諾貝爾化學獎。和生物醫(yī)學研究的其它領(lǐng)域一樣，我們對神經(jīng)信號的理解在以驚人的速度發(fā)展，而且步伐越來越快！  上面的討論集中在神經(jīng)元內(nèi)通過電信號的信息傳輸。神經(jīng)元之間通過突觸相連（圖 2-5）。在兩個神經(jīng)元之間和突觸內(nèi)，信號從第一個神經(jīng)元（突觸前神經(jīng)元）的軸突末端傳輸?shù)降诙€神經(jīng)元（突觸后神經(jīng)元）的樹突棘。這通常以稱為神經(jīng)遞質(zhì)的化學物質(zhì)來實現(xiàn)：神經(jīng)遞質(zhì)由突觸前神經(jīng)元的軸突末端釋放，并由位于突觸后神經(jīng)元的樹突棘上的神經(jīng)遞質(zhì)受體接收。 由于突觸前神經(jīng)元釋放的神經(jīng)遞質(zhì)和突觸后細胞表達受體的不同，突觸前神經(jīng)元的電信號可以興奮或抑制其突觸后細胞，分別導致細胞膜去極化或超極化（換句話說，使突觸后細胞更容易或更難產(chǎn)生動作電位）。  中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)是谷氨酸（Glu）。釋放谷氨酸的神經(jīng)元被稱為谷氨酸能神經(jīng)元，包括許多遠距離投射神經(jīng)元（例如皮層和丘腦中的神經(jīng)元;見下文）。谷氨酸的受體（如 AMPA 和 NMDA）有一些是快速的配體門控陽離子通道—谷氨酸與它們的結(jié)合導致 Na 和 Ca2 流入細胞使膜去極化。其他谷氨酸受體是 G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）。谷氨酸與它們的結(jié)合會激活特異的第二信使信號傳導，間接影響離子通道或者誘發(fā)其它功能（例如基因表達）。這些 GPCR 受體的功能表現(xiàn)相對于谷氨酸配體門控離子通道要來的緩慢。 主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)是 GABA。GABA 能神經(jīng)元包括每個腦區(qū)域的局部中間神經(jīng)元和某些腦區(qū)域的投影神經(jīng)元（例如小腦和基底神經(jīng)節(jié)；見下文）。有一些 GABA 受體是配體門控 Cl通道（稱做 GABAA受體—GABA 的結(jié)合會導致 Cl電流，通常使細胞膜超極化；快速反應）。其它的 GABA 受體是 GPCR（稱做 GABAB受體；反應較慢）。 一些神經(jīng)遞質(zhì)(如多巴胺、五羥色胺、去甲腎上腺素)有時被稱為神經(jīng)調(diào)質(zhì)，因為它們幾乎只激活GPCRs。這種功能通常被稱為神經(jīng)調(diào)節(jié)，而不是神經(jīng)傳遞。通過 GPCRs 的神經(jīng)調(diào)節(jié)不會引起直接的興奮或抑制，而是調(diào)控神經(jīng)傳遞。神經(jīng)調(diào)節(jié)的一個重要性在于，神經(jīng)調(diào)質(zhì)(如五羥色胺)可以將其信號從一個地方發(fā)送到幾乎整個腦，從而根據(jù)五羥色胺神經(jīng)元的“狀態(tài)”（如睡眠清醒饑餓緊張情緒）來調(diào)節(jié)整個腦的信息處理。有許多神經(jīng)元可以釋放多種神經(jīng)遞質(zhì)（谷氨酸或 GABA 與神經(jīng)肽，多巴胺等）。突觸后神經(jīng)元將得到的所有突觸輸入在空間和時間上加和，從而決定其在任何給定時間的放電模式。 神經(jīng)元之間的化學信號通訊比較慢，需要幾個毫秒?；瘜W突觸極大地減慢了腦和整個身體的信息傳輸速度。因此，反射反應通常只涉及很少的神經(jīng)元和突觸，以免過多降低信息傳輸?shù)乃俣?。在某些特殊但非常罕見的情況下，電突觸而不是化學突觸的使用會確?？焖俚男盘杺鬟f。 有趣的是，我們積累的有關(guān)離子通道和神經(jīng)遞質(zhì)的許多知識都受益于植物或動物產(chǎn)生的神經(jīng)毒素或精神活性藥物。例如，河豚魚攜帶的河豚毒素會阻斷產(chǎn)生動作電位的 Na 通道。煙草中的尼古丁會激活腦中一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)受體。植物和動物在進化中產(chǎn)生特異的化學物質(zhì)來抵御捕食者或吸引它們的朋友。 需要強調(diào)的是，神經(jīng)元不僅僅是簡單地傳遞信息。相反地，因為每個神經(jīng)元都可以從成百上千個其它神經(jīng)元中接收突觸輸入，這些信息必須被整合。與此類似地，突觸也不僅僅中繼信息。突觸是信息集成和調(diào)制的最重要部位。比如，一個輸入可以影響另一輸入。上面提到，這通常稱為神經(jīng)調(diào)節(jié)。因此，每個突觸本身非常復雜。突觸具有一定程度的自主權(quán)，也就是說，同一神經(jīng)元上不同突觸的行為表現(xiàn)可以不同。 突觸的另一個非常重要的特性是突觸強度可以隨著神經(jīng)元活動相應變化（參見第三部分關(guān)于記憶的討論）。這是學習的最重要機制，即每一次經(jīng)歷會使相同的輸入導致不同的輸出。盡管每個突觸必須是可塑性的，但也必須相對穩(wěn)定。否則，記憶將無法存儲。 概括一下，在微觀水平上，來自一個神經(jīng)元的信息通過化學信號在突觸處被傳遞到另一神經(jīng)元。在神經(jīng)元內(nèi)，信息通過電信號從突觸后的樹突棘傳輸?shù)綐渫?，胞體，軸突和軸突末端。神經(jīng)元及其軸突和樹突形成一個非常復雜的網(wǎng)絡(luò)。每個神經(jīng)元通常都有一棵樹狀結(jié)構(gòu)以收集從成百上千的其它神經(jīng)元傳來的信號，并通常會通過其長軸突將信號發(fā)送到另一個或幾個神經(jīng)元。 有人會說，如果一個神經(jīng)元可以簡化為一個簡單的電子電路，那么人們就應該能夠通過集成放大做出電子腦。盡管這樣的嘗試取得了一些成功，但目前我們還沒有看到一個計算機能像人類這樣思考，記憶（和遺忘）或者從事其它人類的事情。這其中的挑戰(zhàn)有多方面。 第一個困難與規(guī)模有關(guān)。雖然我們可以做出一個小型神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來執(zhí)行某些特定任務(wù)，但是要模擬一個包含 1000 億個神經(jīng)元的腦，每個神經(jīng)元都與數(shù)千個其它神經(jīng)元連接，這并不是一件容易的事。到了一定層次，量變將導致質(zhì)變。 第二個必須面對的困難是腦的巨大復雜性。與用晶體管等標準化元件制造的人造電子設(shè)備不同，神經(jīng)元的形狀，大小，連接以及離子通道的集合都不同。而且，所有這些屬性都在從毫秒到生命尺度的時間范圍內(nèi)動態(tài)變化。上面提到的突觸強度的動態(tài)變化就是一個例子。 第三個困難是我們對腦及其組成部分的了解還很有限。就拿離子通道來說。本來我們以為人類基因組計劃的國際合作已經(jīng)給了我們?nèi)祟惿ㄉ镄圆糠郑┑幕蛩{圖。然而，就在去年介導酸味覺的離子通道才剛剛被發(fā)現(xiàn)！這一新發(fā)現(xiàn)把我們已知的編碼離子通道的 100 多種人類基因又增加了?；蚓幋a的蛋白質(zhì)又可以以混合匹配的方式組合在一起組裝成各種離子通道，因此我們體內(nèi)離子通道的種類是非常多的。對其中許多通道我們?nèi)匀恢跎?。即使是要理解神?jīng)元這樣的可興奮細胞中這些構(gòu)成要素，還有很多工作需要做。 第四，化學突觸及其可塑性是另一個巨大的挑戰(zhàn)。如上所述，神經(jīng)遞質(zhì)有多種類型（小分子與肽），每種遞質(zhì)有多種受體（配體門控離子通道或 GPCR）。腦還包含釋放各種神經(jīng)調(diào)質(zhì)的神經(jīng)元（例如乙酰膽堿，5-羥色胺，多巴胺，組胺，去甲腎上腺素等）。這些神經(jīng)元通常聚集在特定區(qū)域，但廣泛投射到許多腦區(qū)域，因此會影響全腦的神經(jīng)活動（警覺，注意力等）。單個神經(jīng)元通過突觸收到數(shù)百至數(shù)千個輸入，而每個突觸的功效和強度可以隨著內(nèi)部和外部狀態(tài)以及先前的經(jīng)驗被調(diào)節(jié)。即使是單個神經(jīng)元的精確建模也會是艱巨的任務(wù)！ 還有關(guān)于完全理解腦的最終目標是否可以實現(xiàn)的哲學爭論。我們能相信腦可以了解自身嗎？有人會說，一定有一些基本原理來支配腦的運作，而其余的都是瑣碎的細節(jié)。的確，還原論方法已經(jīng)在生物學的每個分支中占據(jù)了主導地位，并且取得了驚人的成功。我們在這里的許多討論都歸功于還原方法的發(fā)現(xiàn)。但是，這種方法能否最終解決“生命是什么”，“意識是什么”等最根本的問題呢？畢竟，我們是在依靠我們的腦和我們的感官來設(shè)法弄清這一切。 拋開哲學上的思考，人類生活質(zhì)量的顯著提高與生物醫(yī)學研究的進步是密不可分的，而生物醫(yī)學研究正在迅速發(fā)展。我們至少開始了解腦的許多重要組成部分及其運作方式。例如，從馮醫(yī)生的講座我們已經(jīng)聽到，我們現(xiàn)在可以更好地管理中風的風險，以及在中風一旦發(fā)生時如何治療和應對。許多疾病或癥狀都是由離子通道病變或缺陷引起的，例如癲癇，疼痛和某些心臟病。有許多針對特定離子通道的有效西方/現(xiàn)代藥物，為我們應對這些和其它疾病的能力帶來了奇跡。通過基于神經(jīng)遞質(zhì)的療法也可以有效控制疾病。中藥中的某些成分在某些情況下可能也是這樣表現(xiàn)出療效的。我們可以確信，隨著神經(jīng)科學研究的進展，更好的治療方案方法將伴隨著我們年齡的增長變成可能。 在這一部分中，我們強調(diào)了神經(jīng)系統(tǒng)同時使用了電信號（如動作電位脈沖頻率）和化學信號（如神經(jīng)遞質(zhì)的類型）。雖然這兩種模式是腦將信息從一個地方發(fā)送到另一個地方必需的，但信息的確切內(nèi)容并沒有全部編碼在電或化學信號中。信息的確切內(nèi)容主要基于解剖編碼，即腦的不同部位以及它們與身體的不同部分是如何連接的。如果神經(jīng)元位于不同的腦區(qū)域或以不同的方式連接，那么即使它們在細胞水平上以相似的電和化學信號傳遞信息，它們也可以具有完全不同的功能。這將是第三部分的主題。 第三部分）腦區(qū)域和通路的分工和功能定位。 對不斷變化的世界作出適當?shù)脑u估和反應對任何生物的生存都是至關(guān)重要的。簡單地說，腦只做一件事，而且做得很好：它接收感官輸入并輸出運動指令。在這個過程中，腦會考慮外部和內(nèi)部的狀態(tài)以及之前的經(jīng)驗。 人類腦的主要部分。 幾個世紀以來，人們（從顱骨學家到神經(jīng)科學家）一直致力于找出腦不同部位的功能。 就目前所知，腦可以根據(jù)功能，解剖定位，分子和細胞特性，以及和其他腦區(qū)的鏈接分為數(shù)百個不同的區(qū)域。圖 3-1 顯示了簡化的大腦皮層的功能劃分。有專門的區(qū)域用于接收感覺輸入（初級視覺，聽覺，嗅覺，味覺和軀體感覺皮層以及其他更高級的整合區(qū)域）并輸出運動指令（初級運動皮層和更高級的運動相關(guān)區(qū)域）。在中風患者中（請參閱馮醫(yī)生的演講），神經(jīng)科醫(yī)生通?？梢愿鶕?jù)特定的功能喪失來判斷腦或脊髓中的哪些 血管受阻或出血。腦的驚人之處在于這些不同的功能區(qū)域相互連接，從而允許以并行和分布式方式進行信息處理。 （這類似于互聯(lián)網(wǎng)：如果您想想過去 20 年中是什么使我們的生活發(fā)生了巨大變化，那不僅是因為單個設(shè)備（計算機或手機）變得更加強大，而且還因為這些設(shè)備都能互相連接）。  彭菲爾德感覺和運動 homunculus(“小人兒”) 懷爾德·彭菲爾德（Wilder Penfield）博士和他的同事們是最早提出用 homunculus 的概念定位和區(qū)分感覺和運動皮層功能的神經(jīng)科學家。 在進行開顱手術(shù)的病人的腦中，他們電刺激感覺和運動皮層的不同區(qū)域看病人身體哪部分受影響，繪制了體位的感覺和運動功能（圖 3-2）。 現(xiàn)代非侵入性方法（例如功能性 MRI）可繪制正常受試者的腦功能圖。 請注意，腦的代表區(qū)域與身體部位的大小不成比例。 例如，與軀干和手臂相比，手指具有更大的代表區(qū)域，這對應于高密度的感覺受體和高靈敏度。  感官系統(tǒng) 所有物種都進化了用于檢測各種信號的“設(shè)備”，這些信號提示食物，配偶和危險等。這些設(shè)備可以像單細胞生物中的跨膜分子一樣簡單，也可以像多細胞動物中的感覺器官一樣復雜。人類使用眼睛，耳朵，鼻子，舌頭和皮膚/肌肉/關(guān)節(jié)向腦發(fā)出有關(guān)光線，聲音/平衡，氣味，味道和軀體感覺的信息。所有的感覺系統(tǒng)都采用類似的設(shè)計，每個外周感覺器官檢測到的信息都通過專用的神經(jīng)通路傳輸?shù)匠跫壐杏X皮層。例如，視網(wǎng)膜中感光細胞所檢測到的信息通過四個突觸被帶到初級視覺皮層：感光細胞，雙極細胞， 神經(jīng)節(jié)細胞（前兩個突觸在視網(wǎng)膜內(nèi)；神經(jīng)節(jié)細胞的軸突形成視神經(jīng)），然后到達丘腦中的中繼站 （外側(cè)膝狀核；Lateral geniculate nucleus），再到初級視覺皮層（圖 3-3）。（這些具體的解剖名詞并不重要）。 同樣聽覺系統(tǒng)通過一對顱神經(jīng)（人有 12 對顱神經(jīng)分別提供不同的感覺和/或運動功能）將聲音信息從耳朵（毛細胞檢測聲音）傳遞到腦干，然后到達丘腦中繼站 （中側(cè)膝狀核）， 再到達初級聽覺皮層。味覺系統(tǒng)通過幾個顱神經(jīng)將味覺信息傳送到腦干，然后到達丘腦中繼站，再到達初級味覺皮層。嗅覺系統(tǒng)將氣味信息從鼻子傳到嗅球，然后傳到嗅皮層。 最復雜的要數(shù)軀體感覺。這些信息通過兩個不同的三個突觸的通路從皮膚/肌肉/關(guān)節(jié)到達初級感覺皮層讓我們來感知觸覺/本體感覺/振動和溫度/疼痛/瘙癢（圖 3-4）。當軀體感覺刺激過強并引起組織損傷時，疼痛是一種特殊的感覺。由于政府對針灸的興趣，疼痛研究在1970年代在中國尤為流行。當時大多數(shù)研究實驗室都關(guān)閉了，這在某種程度上保留了中國的神經(jīng)生理學研究。 我們想強調(diào)一下感覺系統(tǒng)的幾個特點。 （1）雖然不同的通路向腦傳遞不同的感覺信息，但這些信息在腦中是被整合在一起的，特別是在高級皮層區(qū)域。例如，當談到吃時，人們關(guān)注色、香，味、和溫度/口感——腦同時整合視覺、嗅覺、味覺和體感輸入。您可以添加音樂(聽覺系統(tǒng))來增強您的體驗! （2）這些通路并不是簡單地將感覺信息傳遞給腦。在這些路徑上的每一個突觸，信號都根據(jù)腦的狀態(tài)(如警覺性和注意力)和之前的經(jīng)驗(這個信號是正面的還是負面的效應)進行高度調(diào)制。在某種程度上，腦不斷地“篩選”和“選擇”最重要的感覺線索。學習和記憶在感知中起著至關(guān)重要的作用——想想看，你能多么容易地從遠處一眼就認出一位親密的朋友或家人。 （3）我們的感覺器官不是外界的被動接收器。 相反，對環(huán)境的評估通常涉及通過運動進行主動采樣和探索。 例如，吸氣是將氣味分子帶入鼻子的主動過程，眼睛快速掃視可以將最重要的物體主動定位到視覺分辨力最高的視網(wǎng)膜部分。 在體感系統(tǒng)中，通常通過移動指尖來主動探索物體表面來實現(xiàn)感知。 （4）一般來說，外部刺激的主動采樣是感覺和知覺必不可少的組成部分。在感覺系統(tǒng)中，信息流通常是自下而上的遞進的分層感覺通路（外周的感覺器官à丘腦à感覺皮層）；每往上一個層次，信息再加工會產(chǎn)生更抽象的信息。例如，視網(wǎng)膜具有有關(guān)各個點，光強度，點的顏色和運動方向的信息。丘腦對雙眼信息以及直線的方向等進行編碼。視覺皮層對角度，形狀等進行編碼。高級視覺皮層對三維物體和物體的運動進行編碼。更高級的視覺皮層也會編碼有關(guān)物體類別等的信息。腦提取抽象的感官信息的能力是驚人的?？紤]一下我們在一個視野中從數(shù)百個其他字母和字符中快速檢測一個漢字的能力。或考慮一下移動物體，從不同的角度和不同的距離看，雖然視網(wǎng)膜和腦中不同的細胞被激活或抑制，我們都可以認出是同一個物體。 運動系統(tǒng) 這些研究在腦機接口的應用(例如用意念直接控制假肢的運動)中很重要。 脊髓中的運動神經(jīng)元直接接受感覺輸入，并直接控制個別肌肉。 圖 3-5 示出這種下行運動通路。 圖 1-2 顯示了在膝反射中脊髓運動神經(jīng)元如何控制肌肉。 與脊髓中的運動神經(jīng)元相似，腦干中的運動神經(jīng)元主要控制頭部和頸部的肌肉。 (2) 這種遞進的分層系統(tǒng)的一個重要優(yōu)點是，脊髓（或腦干）中的各種反射回路和節(jié)律運動回路可以簡化運動皮層的計算。 通過選擇脊髓(或腦干)中個別回路和抑制其他回路，運動皮層的神經(jīng)元可以讓低級水平的運動細節(jié)由感覺輸入直接來控制，而無需重復脊髓(或腦干)回路所執(zhí)行的那些計算。 (3) 如上圖 3-2 所示，初級運動皮層的一個重要特征是：不同的身體部位由不同的運動皮層區(qū)域代表。有精細運動的身體部分（如手指）占據(jù)更多的運動皮層。 (4) 除了肢體運動外，軀干姿勢也由運動系統(tǒng)控制（但使用不同的下行運動通路）。 圖 3-5 所示的外側(cè)錐體束是肢體運動控制的主要通路，而腹側(cè)錐體束是軀干姿勢控制的主要通路。 (5) 與反射相比，大部分運動具有高度的靈活性和適應性。通過反復練習，速度和準確性得到提高。 這種適應性反映了一種優(yōu)化過程。在該過程中，訓練可強化某些神經(jīng)回路并減弱別的神經(jīng)回路。 這個機制是運動系統(tǒng)中突觸強度的變化。 另外，小腦和基底神經(jīng)節(jié)在運動學習中起特殊作用。下面我們討論這個問題。 小腦位于主要的 “前運動皮層 ? 運動皮層 ? 脊髓 ? 肌肉”下行運動傳導通路之外。小腦接收來自大腦皮層預期運動的信號；也接收從軀體實際運動來的信息輸入。這種安排使小腦能夠立即將預期的運動與實際的運動進行比較并減少差異。因此，小腦對監(jiān)督式學習和實時糾正運動錯誤非常重要。小腦功能受損會影響平衡和動作的精確度(例如共濟失調(diào)癥)。然而，小腦并不是生存所必需的。 小腦之所以引起神經(jīng)科學家的強烈興趣，部分原因在于其優(yōu)美的解剖結(jié)構(gòu)和監(jiān)督式學習的特殊計算性能。圖3-6展示小腦內(nèi)不同神經(jīng)元的組織結(jié)構(gòu)。浦肯野細胞是小腦唯一的輸出，用于運動糾錯。攀援纖維攜帶關(guān)于實際運動的信息。每個浦肯野細胞只接收一個攀援纖維輸入。 浦肯野細胞的第二種主要輸入是平行纖維，它們攜帶有關(guān)預期運動的信息。 每個浦肯野細胞接受數(shù)千個平行纖維的輸入。 攀爬纖維的信息調(diào)節(jié)平行纖維到浦肯野細胞突觸的強度，因此可實時糾正預期運動中的錯誤。 基底神經(jīng)節(jié)與強化學習與小腦一樣，基底神經(jīng)節(jié)（BG）位于主要的 “前運動皮層 ? 運動皮層 ? 脊髓 ? 肌肉”下行運動傳導通路之外。 BG通過形成“皮質(zhì)—BG—丘腦—皮質(zhì)”反饋回路， 并通過強化學習，來調(diào)節(jié)皮質(zhì)活動強度，從而選擇適當?shù)倪\動，抑制不適當?shù)倪\動。 強化學習依賴于特殊的神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺。 多巴胺調(diào)節(jié)紋狀體 (BG的一部分) 神經(jīng)元的活動強度和調(diào)節(jié)皮質(zhì)神經(jīng)元到紋狀體神經(jīng)元之間的突觸(皮質(zhì)-紋狀體突觸)的強度。 這里有一個簡單的方法來理解強化學習: 如果你在一個特定的環(huán)境下做一些事情，并且得到意想不到的獎勵，那么多巴胺的釋放就會增加，做這種事情的運動機能就會得到強化，你將來會做更多同樣的事情。 如果重復多次，這些行為甚至可以成為習慣。 習慣對于解放腦有限的在線計算能力很重要。相反，如果你在一個特定的環(huán)境下做了某件事而沒有得到預期的獎勵，那么多巴胺的釋放就會減少，做這種事情的運動機能就會得到弱化和抑制。 帕金森病(PD)是由中腦黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元死亡引起的。 如果沒有多巴胺，幾乎所有的運動都會受到過度抑制。 病人在運動啟動時特別困難。 帕金森病患者還會有靜息性震顫，這被認為是由于上述反饋回路中有震蕩（在多巴胺調(diào)節(jié)不足的情況下）所引起的。 與帕金森病不同，亨廷頓病(HD，也稱為亨廷頓舞蹈病)是由紋狀體神經(jīng)元死亡引起的。亨廷頓病患者會出現(xiàn)抽搐、隨機和無法控制的運動，進一步表明紋狀體在抑制不適當?shù)倪\動方面非常重要。從計算的觀點來看，多巴胺代表“預測錯誤”。 當回報超出你的預期(正的“預測錯誤”) ，那么更多的多巴胺會被釋放，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)會得到調(diào)整來增加對未來回報的預測。 當回報低于你的預期(負的“預測錯誤”)時，那么多巴胺釋放會被抑制， 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)會得到調(diào)整來減少對未來回報的預測。 強化學習的另一個重要特征是“探索未知”和“利用已知”之間的矛盾和平衡。 “利用已知”可以確保你所學到的東西被用來提高你的績效。 “探索未知”可以確保你總能發(fā)現(xiàn)新的機會，并最大化你的回報。 不同的基因遺傳可能使一些人更偏向于探索未知，而另一些人則更傾向于利用已知 多巴胺、腹側(cè)基底神經(jīng)節(jié)回路、獎賞與動機“皮質(zhì)—BG—丘腦—皮質(zhì)”反饋回路不僅在運動功能中很重要，而且在動機和情緒方面也很重要。有幾條并行的BG反饋回路執(zhí)行類似的計算，然而它們有不同的功能。 不同功能取決于它們連接到哪個皮質(zhì)區(qū)域。 我們上面討論的BG反饋回路屬于背側(cè)回路，與運動皮層相連，在運動學習中很重要。另一個BG反饋回路屬于腹側(cè)回路，它連接到和處理價值和情緒等有關(guān)的皮層區(qū)域。 因此，腹側(cè)回路對動機和情緒很重要。這里有一個簡單的方法來理解BG腹側(cè)回路，強化學習和動機：如果你在特定的環(huán)境下做了一些事并得到意想不到的獎勵(正的“預測錯誤”)，那么多巴胺的釋放就會增加，你將來就會有更多的動力去做同樣的事。 相反，如果你做了一些事情而沒有得到預期的獎勵(負的“預測錯誤”)，那么你在將來就不會有動力去做同樣的事情。如果你做的任何事情都不會帶來預期的獎勵或消除緊張壓力源，那么你可能就不會有動力去做任何事情(所謂的習得性無助）。 所以太多負的“預測錯誤”信號(不論是基因或環(huán)境因素)被認為是抑郁癥的一種機制(只是眾多抑郁癥理論中的一種)。解剖學上，腹側(cè)回路的BG部分為腹側(cè)紋狀體，與上述背側(cè)回路的背側(cè)紋狀體不同。背側(cè)紋狀體受黑質(zhì)多巴胺輸入的調(diào)節(jié)，腹側(cè)紋狀體受蔡氏腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）多巴胺輸入的調(diào)節(jié)。VTA和黑質(zhì)都位于中腦。 VTA是以蔡翹的名字命名的，因為它是由蔡翹在芝加哥大學上學時發(fā)現(xiàn)的(發(fā)表于1925年)。蔡先生1924年在芝加哥大學獲得心理學博士學位。發(fā)現(xiàn)VTA是他主課題外的一個小項目。VTA多巴胺神經(jīng)元?腹側(cè)紋狀體通路是“獎賞中心”的一部分。 獎賞中心是通過腦自我刺激研究發(fā)現(xiàn)的。在這些研究中，將電極置于大鼠的腦中，并訓練大鼠按壓杠桿以接收自我刺激。 腦的某些部位，包括腹側(cè)紋狀體通路，被稱為獎賞中心，因為大鼠特別喜歡自我刺激這些腦區(qū)域。 它們甚至可以不吃不喝，自我刺激獎賞中心直到餓死。這是一個典型的成癮例子, 即獎賞中心的非自然激活可以綁架獎賞中心的正常功能（正常功能是強化適應性行為）。有趣的是，所有成癮藥物，無論是直接還是間接，都會激活VTA?腹側(cè)紋狀體獎賞通路。例如，可卡因阻止已釋放的多巴胺的清除，從而使更多的多巴胺留在突觸中。有趣的是，就像獎賞中心自我腦刺激一樣，動物也可以被訓練成自己給自己注射可卡因(或其他成癮藥)。維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定 （我們給它個新名叫“維穩(wěn)”） 上面討論的那種動機通常稱為“激勵動機”，因為它是通過強化學習獲得的動機。激勵動機不同于“維穩(wěn)動機”?！熬S穩(wěn)動機”是由內(nèi)環(huán)境不平衡引起的，因為你必須去做一些事情來解決這種不平衡(例如，饑餓使你有進食的動機；缺乏睡眠使你有動機去休息；寒冷使你有動機穿上衣服等）。下丘腦（在丘腦下面）能感知到我們的內(nèi)環(huán)境，用“維穩(wěn)動機”來解決內(nèi)環(huán)境不平衡(圖3-8)。下丘腦的不同區(qū)域感覺到我們的體溫、能量平衡等；它控制體溫、進食(因此肥胖常常是腦子的問題)、晝夜節(jié)律、應激、繁殖等。下丘腦與上述腹側(cè)紋狀體密切相連。 下丘腦也通過其對垂體的投射來控制許多內(nèi)分泌功能。因此，許多激素(例如應激激素、性激素、生長激素等)由下丘腦控制。內(nèi)分泌系統(tǒng)不是神經(jīng)系統(tǒng)的一部分但它在很大程度上受神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控，而且對我們的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定很重要。神經(jīng)系統(tǒng)的另類運動系統(tǒng)是植物性神經(jīng)系統(tǒng)，它控制內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。之所以叫植物性神經(jīng)系統(tǒng)，是因為我們對它不能用意念控制(但有些人聲稱他們可以通過練習冥想或“氣”來控制)。我們前面討論的運動系統(tǒng)控制骨骼肌，而植物性神經(jīng)系統(tǒng)控制心肌和平滑肌。平滑肌控制內(nèi)臟器官的運動，血管擴張收縮、排汗、激素分泌等。植物性神經(jīng)系統(tǒng)分為兩部分。交感神經(jīng)部分通常為“逃跑或戰(zhàn)斗”做準備（但并非總是如此）。它可以增加心率，呼吸，分泌腎上腺素；擴張骨骼肌血管；能抑制胃和腸道的活動。副交感神經(jīng)部分則相反，它通常促進“休息和消化”(但并非總是如此)。睡眠是一種特殊類型的內(nèi)環(huán)境不平衡。 睡眠是由晝夜節(jié)律生物鐘和內(nèi)環(huán)境不平衡同時控制的。天晚了會讓你想睡覺（生物鐘）。但如果你醒得太久，即使是白天你也會想睡覺（內(nèi)環(huán)境不平衡）。總之， 神經(jīng)系統(tǒng)通過運動系統(tǒng)(例如多穿些衣服保暖)，植物性神經(jīng)系統(tǒng)（例如血管收縮以防止失熱)及其對內(nèi)分泌系統(tǒng)的控制(例如促進甲狀腺激素的分泌以增加身體產(chǎn)熱)來維持相對穩(wěn)定的內(nèi)部環(huán)境。情緒是適應性的反應，是交流，是有意識的情感現(xiàn)在讓我們再回到外部環(huán)境。以上關(guān)于獎勵的討論主要集中在欲望性學習。對于厭惡性學習和行為如何呢？對厭惡性學習和行為最重要的腦區(qū)域是杏仁核，杏仁核與腹側(cè)紋狀體緊密相連。動物厭惡性學習的一個例子是“恐懼條件反射”：如果一只老鼠每次聽到一個音調(diào)就會受到電擊，那么下一次，光這個音調(diào)就會使老鼠凍結(jié)(一種厭惡性的反應)。在人類中，“創(chuàng)傷后應激障礙”被認為是由于恐懼條件反射泛化而引起的，因為某種稍有點類似的刺激也會引起病人的恐懼條件反射。 “一般性焦慮”則被認為是由對周圍環(huán)境引起的恐懼條件反射的泛化引起的。欲望性學習和厭惡性學習及行為是我們情緒反應的重要部分。情緒反應對我們的生存至關(guān)重要。例如，嬰兒為了得到他們所需要的照顧而哭泣。當我們面臨危險時，我們會拿出所有力量來反擊或逃跑。我們前面討論過的運動系統(tǒng)，植物性神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)都是情緒反應的重要組成部分。 植物性神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)是引起生理反應的重要因素(例如心跳加快)。事實上，情緒的一個重要組成部分是我們主觀意識到這些生理反應(例如心跳加速)。有許多實驗數(shù)據(jù)表明，純粹的認知評估而沒有生理反應是不足以引起強烈情緒反應的。情緒反應不僅給我們勇氣和力量來應對緊急的情況，它們也是我們與他人溝通的重要功能。嬰兒哭就是一個例子?？鞓返那榫w有助于結(jié)交朋友。憤怒的情緒可以嚇跑敵人(但也可能是不利的；我們都知道“呆若木雞”的故事)。情緒也有助于我們做出判斷。我們都聽到這樣的表達：“你是用你的頭還是用你的心在判斷？”、“我的直覺”等。柏拉圖把情感稱為我們的低級激情(與推理相反)，他顯然錯了?？傮w來說情緒對我們是很有用的，對于我們的生存是必不可少的。然而，情緒上的過度反應確實對我們的交流和判斷是不好的（無論是正常人還是某些容易發(fā)生情緒反應過度的病人）。也許這就是自柏拉圖以來情緒得了壞名聲的原因吧。我們不僅有情感上的反應，而且在我們?yōu)槲磥硎录鲇媱潟r，我們也能夠“想象”我們未來的情緒。此外，當我們與他人交往時，我們甚至能夠理解和想象其他人的情感。這是我們社會技能中非常重要的一個部分（E.Q.），這在自閉癥中是受損的。海馬、學習和記憶 我們將把第三部分的最后一節(jié)用于討論記憶。這可能是神經(jīng)科學家最癡迷的話題。感知、運動技能、獎勵、情感等，我們上面討論過的所有這些功能都需要記憶。然而，其中大部分被稱為內(nèi)隱記憶。例如，在我們學習了一項運動技能之后，我們就不會“回憶”它，但我們可以做到它。我們在這里主要討論外顯記憶。（比如學習如何開車是內(nèi)隱記憶， 但我昨天去哪里和誰上了一堂駕駛課是外顯記憶—-我可以描述這件事）。我們將從著名的病人Henry Molaison開始(被稱為H.M.；1926-2008)?？梢哉f，H.M.是歷史上對神經(jīng)科學貢獻最大的病人。年輕時，H.M.患有嚴重癲癇，神經(jīng)外科醫(yī)生切除了稱為海馬的腦區(qū)(圖3-9)。手術(shù)治愈了他的癲癇。然而，H.M.不再能夠?qū)⑷魏涡碌亩唐谟洃?只持續(xù)幾秒鐘)轉(zhuǎn)化為長期記憶(順行性健忘癥)。這意味著他甚至都不記得他幾分鐘前做過什么或?qū)W到了什么。他只記得他在手術(shù)之前的事。他永遠記得自己是一個年輕人。盡管他完全喪失了鞏固長期外顯記憶的能力，但H.M.在形成新的長期運動記憶的能力是正常的。他可以像我們一樣學習新的運動技能，但他無法回憶起他的訓練過程。還有另一例海馬損傷和類似的失憶癥的故事。有一天，醫(yī)生在手上放了個釘子，走了進來，和病人的手握了一下，扎了他一下。然后醫(yī)生走出病房，馬上又走回病房，試圖再次與病人握手，病人拒絕了。但病人自己也不知道為什么拒絕。這又是一個病人有內(nèi)隱記憶，但沒有外顯記憶的例子。這意味著海馬是把短期外顯記憶固化為長期外顯記憶所必需的。 但海馬在內(nèi)隱記憶中并不是必需的。H.M.回憶在他的手術(shù)之前存在的長期記憶的能力也表明，海馬不是長期明確記憶的存儲或檢索所必需的。 那么，記憶存儲在哪里呢？主要的假說是，長期外顯記憶存儲的信息首先由不同的皮層區(qū)處理。然后由海馬進行處理。海馬體介導了長期儲存的初始步驟。它會緩慢地將信息傳送回不同的皮質(zhì)區(qū)域。長期的外顯記憶最終被儲存在那些皮層區(qū)域。 在動物研究中，海馬在外顯記憶中的作用最好的證據(jù)是：1) 海馬體的損傷會損害空間記憶。2) 在電生理記錄研究中， 跑步中的大鼠或小鼠海馬中的許多神經(jīng)元都是位置細胞。位置細胞是一種神經(jīng)元，每當動物在特定的環(huán)境中處于特定的位置時，這些神經(jīng)元就表現(xiàn)出較高的放電率。 許多位置細胞在一起形成了一張“認知地圖”。這可能是動物腦中有外部世界的表象的最好證據(jù)。3) 海馬區(qū)特定突觸增強(突觸長期增益效應，LTP)和減弱(長效抑制，LTD)與學習記憶有關(guān)。LTP和LTD經(jīng)常被看作是細胞水平的學習機制。海馬在人類外顯記憶中的作用的證據(jù)包括H.M.和許多其他患者。在阿爾茨海默氏病中，記憶力的喪失是由海馬和鄰近腦區(qū)的神經(jīng)元退變引起。早在發(fā)現(xiàn)LTP和LTD之前，Donald Hebb(1904-1985)就提出了Hebbian規(guī)則作為學習和記憶的細胞基礎(chǔ)：“當A細胞的軸突近到足以激發(fā)B細胞并反復或持續(xù)地參與它的激發(fā)時，某些生長或代謝變化就會發(fā)生在這兩個細胞中，使A細胞激發(fā)B細胞的效率提高?！?海馬LTP的發(fā)現(xiàn)是Hebb關(guān)于記憶細胞基礎(chǔ)的實驗數(shù)據(jù)的首次證明。 在Hebbian規(guī)則中起核心作用的一種神經(jīng)遞質(zhì)受體是NMDA受體(是興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的一個受體)。NMDA受體被認為是“分子重合檢測器”，因為只有當“A細胞”和“B細胞”一起作用時才被激活。NMDA受體的激活反過來又促進下游過程，使“細胞A”和“細胞B”更強地連接在一起。我們沒有討論的一個大腦區(qū)域是前額葉皮層。 前額葉皮層對人腦和動物大腦之間的差異是最重要的。它對幾乎所有的高級認知功能都很重要:工作記憶、注意力、價值、決策、計劃、沖動控制、個性等等。因此，它的神經(jīng)通路和這些通路的具體功能是很難理解的。對前額葉皮層的研究也經(jīng)常有人用偷懶的假設(shè)：似乎在前額葉皮層中總有一個萬能的“小人兒”在執(zhí)行所有這些復雜的功能。這種解釋方法并不能告訴我們?nèi)魏握鎸嵉臋C制。 系統(tǒng)層面信息流當我們談?wù)撝袠猩窠?jīng)系統(tǒng)時，我們通常指的是腦。然而，中樞神經(jīng)系統(tǒng)包括腦和脊髓(圖3-10)。脊髓可以看作腦干的延伸部分。中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過外周神經(jīng)系統(tǒng)連接到感覺器官和肌肉。外周圍神經(jīng)系統(tǒng)由神經(jīng)束組成，運動神經(jīng)束由從脊髓或腦干中的運動神經(jīng)元延伸到肌肉中的軸突群形成。 感覺神經(jīng)束由從脊髓或腦干的感覺神經(jīng)元延伸至感覺器官的樹突（這些是看起來像軸突的專門樹突）群形成。因此，在系統(tǒng)層面，來自感覺器官(如皮膚)的感官信息通過外周神經(jīng)系統(tǒng)的感覺神經(jīng)進入腦和脊髓。 這些信息由腦和脊髓處理，感覺運動整合后，腦和脊髓通過周圍神經(jīng)系統(tǒng)的運動神經(jīng)向肌肉發(fā)送運動控制信息。總結(jié)第三部分，我們可以重溫第一部分，其中我們討論了決策和靈活的有目的行為。很明顯，我們涉及了感覺系統(tǒng)，運動系統(tǒng)，記憶系統(tǒng)，甚至情緒。腦的不同部分必須在如此復雜的任務(wù)中無懈可擊地協(xié)同工作。我們現(xiàn)在知道腦的每個部分是如何工作的，但是我們?nèi)匀缓苌僦滥X的不同部分是如何協(xié)同工作的。一個很好的起點，很可能是感覺和運動的整合，但神經(jīng)科學還有很長的路要走。在第三部分，我們討論了一些疾病。各種疾病的具體癥狀與第三部分討論的受影響腦區(qū)/通路及其相關(guān)功能密切相關(guān)。 事實上，發(fā)育障礙、神經(jīng)退變、中風、感染、損傷或手術(shù)通常是幫助我們理解特定腦區(qū)功能的最重要的實驗。其中一些癥狀可能是非常獨特和有趣的(例如，識別面孔的能力受損)，并為我們提供了關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)功能和機制的重要洞見。我們在第四部分會談到更多關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)疾病。第四部分）神經(jīng)系統(tǒng)疾病神經(jīng)系統(tǒng)疾病是由許多不同的因素引起的。以下是最重要的幾類原因。 這些原因也有助于我們對神經(jīng)系統(tǒng)疾病進行分類。然而它們有一個共同特征：神經(jīng)系統(tǒng)疾病很難治療。1) 發(fā)育疾病。神經(jīng)系統(tǒng)中有成千上萬的細胞類型，它們從干細胞分化為最終的細胞類型是一個復雜和協(xié)調(diào)的過程。神經(jīng)元必須遷移一段距離才能到達最終目的地；軸突必須伸出一段距離與特定的目標結(jié)合在一起形成突觸。因此，在發(fā)育過程中，神經(jīng)系統(tǒng)的正確布線幾乎是一個奇跡，而且確實會發(fā)生導致疾病的錯誤。一些疾病是由腦發(fā)育嚴重受損引起的(如Rett綜合征)；有些是由于腦布線不精確(如自閉癥、精神分裂癥)引起的。這些錯誤在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育好之后不能糾正，治療只能集中在減輕癥狀上。2) 神經(jīng)退行性病變。幾乎所有的神經(jīng)元都不能再生(不像肝臟或皮膚)。這對腦來說可能是必要的，因為記憶儲存在腦中； 再生和新的連接會抹去舊的記憶。但是，多種原因(如阿爾茨海默氏癥、帕金森癥)(見圖4-1)會造成神經(jīng)退行性病變。腦代謝旺盛(約占總重量的3%，但消耗總能量的20%)。神經(jīng)元對線粒體損傷非常敏感。線粒體功能中的遺傳缺陷或損害線粒體功能的毒素可引起神經(jīng)變性。許多神經(jīng)元不停地工作，它們必須制造出大量新的蛋白質(zhì)。在新的蛋白質(zhì)制造中經(jīng)常發(fā)生錯誤。如果錯誤蛋白不能被迅速降解，就會殺死神經(jīng)元，這也是導致神經(jīng)退行性病變的原因之一。神經(jīng)元死亡后不能被替換。 即使我們移植新的神經(jīng)元，它們將無法正確地形成連接，因為在發(fā)育過程中布線是一個復雜和協(xié)調(diào)的過程。因此，神經(jīng)細胞死亡不能被逆轉(zhuǎn)。治療只能集中在減輕癥狀上。年齡是神經(jīng)元死亡的最大危險因素，至少有兩個原因。首先，老年人的神經(jīng)元線粒體功能、蛋白質(zhì)降解途徑等都不如年輕人的神經(jīng)元好。第二，神經(jīng)元死亡隨著年齡的增加而不斷積累。例如，我們每個人都會不斷地失去多巴胺神經(jīng)元。 我們沒有得帕金森氏癥僅僅是因為細胞丟失的積累還沒有達到引起癥狀的臨界值(見圖4-2)。假設(shè)我們活得足夠久，那每個人遲早都會患上帕金森病。3) 中風，創(chuàng)傷，感染。幾乎所有的神經(jīng)元都不能再生。因此，中風（在一段時間內(nèi)沒有血液供應，腦對缺氧非常敏感），腦和脊髓創(chuàng)傷，或感染引起的神經(jīng)元死亡是無法替代的。具體癥狀與受影響的腦區(qū)/通路密切相關(guān)。4) 神經(jīng)元功能性障礙。神經(jīng)元的活動(包括電和化學)必須非常精確，才能精確編碼和傳輸特定信息。離子通道或神經(jīng)遞質(zhì)信號通路的任何缺陷都可能引起重大問題。有些神經(jīng)系統(tǒng)疾病是由離子通道失靈引起的(如某些類型的癲癇、共濟失調(diào)癥、偏頭痛等)；有些是由神經(jīng)遞質(zhì)合成功能障礙、神經(jīng)遞質(zhì)清除、神經(jīng)遞質(zhì)受體或受體信號傳導的功能障礙引起(如某些類型的癲癇、成癮等)。以癲癇為例，近1%的人口患有癲癇。即使是正常的腦偶爾也會同步活動，并且在腦中也有正反饋回路。 因此，正常的腦離癲癇發(fā)作并不太遠。 我們大多數(shù)人都沒有癲癇是因為神經(jīng)元連接中到處都有抑制性神經(jīng)元。 多大程度興奮或抑制，在哪，何時，是腦正常功能的關(guān)鍵。在離子通道功能、興奮性神經(jīng)遞質(zhì)或抑制性神經(jīng)遞質(zhì)功能中，任何錯誤都可能導致癲癇。從好的方面看，神經(jīng)系統(tǒng)的電和化學性質(zhì)也提供了治療的機會(例如離子通道阻斷藥物治療癲癇；深部腦刺激減少帕金森病的運動抑制(圖3-7)；左旋多巴，一種多巴胺前體，在治療帕金森病中促進多巴胺的產(chǎn)生）。5) 原因不明，但環(huán)境因素很重要。腦是最復雜的器官，我們的知識仍然非常有限。許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病與腦的功能改變有關(guān)，但確切的功能變化和原因尚不清楚(如抑郁、焦慮等)。環(huán)境因素在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中尤其突出，因為神經(jīng)系統(tǒng)的功能就是讓我們的身體與環(huán)境相互作用并對環(huán)境變化作出響應的。這使得許多精神科疾病的根本原因很難理解，也很難治療。即使在治療過程中，我們每天與環(huán)境互動，這也使有效的治療變得困難。 從好的方面看，環(huán)境因素提供了治療的機會，因為有些疾病可以不用藥物治療(例如使用行為療法)。除上述討論的困難外，治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物也比治療其他疾病的藥物更難開發(fā)。在培養(yǎng)的細胞上篩選藥物通常是藥物開發(fā)的關(guān)鍵一步。然而，你不能用培養(yǎng)的細胞來篩選抑郁癥藥物，至少在我們了解抑郁癥的細胞機制之前是不能的。 甚至很難在動物模型中試驗藥物，你不能問動物“你今天是否抑郁了？” 在臨床上，神經(jīng)系統(tǒng)疾病通常分為神經(jīng)科疾病或精神科疾病。因此，病人由不同的醫(yī)生(神經(jīng)科醫(yī)生或精神科醫(yī)生)治療。神經(jīng)科疾病通常指那些具有已知的結(jié)構(gòu)損傷(包括神經(jīng)血管系統(tǒng))或分子缺陷的疾病。他們的癥狀通常是明確的，如特定感覺功能受損(如視覺皮質(zhì)引起的失明)、特定運動功能受損(如帕金森病)、語言受損(某些類型的中風)、記憶受損(健忘癥)或意識受損(昏迷)。精神科疾病通常沒有明顯的結(jié)構(gòu)性損傷。他們的癥狀通常與情緒(如抑郁)、推理(例如精神分裂癥)和人格有關(guān)。由于缺乏明顯的結(jié)構(gòu)損傷，歷史上有很長一段時間(包括現(xiàn)在世界上的某些地區(qū))精神疾病被認為是精神上軟弱，而不是真正的疾病，患者往往受到歧視。因此，要強調(diào)精神病患者也是腦功能受損，大多數(shù)是由遺傳和環(huán)境因素的共同作用引起的（見第五部分）。神經(jīng)科和精神科疾病之間的界限并不絕對。許多神經(jīng)科疾病有嚴重的精神科癥狀，例如帕金森氏病和阿爾茨海默病患者經(jīng)常有情緒問題。 另一方面，有時緊張壓力會導致運動障礙(心理性運動障礙)。許多疾病既有神經(jīng)科癥狀，也有精神科癥狀 (例如自閉癥、多動癥、強迫癥等)。必須指出的是，在現(xiàn)代社會中，焦慮和抑郁是非常普遍的。發(fā)達國家中治療這些疾病的藥物(如百憂解，Prozac)是第二或第三大處方藥。由于像Prozac這樣的藥物是選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)，關(guān)于抑郁和焦慮的五羥色胺假說非常流行。 然而，這種假設(shè)可能不正確。人們對五羥色胺藥物治療有反應并不意味著他們的疾病就是由五羥色胺系統(tǒng)損傷引起的。 總之精神科疾病是非常難理解的。希望一些來自基因遺傳的研究帶來新的線索。大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)疾病（無論是發(fā)育、變性、功能變化還是未知原因）均可歸因于遺傳和環(huán)境因素的組合。所以我們不應歧視精神科患者。他們的疾病不是由精神軟弱引起的，得病是別無選擇。然而，健康的生活方式和低壓力一定會改善環(huán)境因素。 但遺傳因素一般是無法改變的（至少現(xiàn)在還沒有這么做）。下面第五部分我們來討論遺傳對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的貢獻。第五部分）遺傳疾病與人格特征自從人類基因組計劃完成以來，人們越來越多，越來越精確地認識到基因?qū)膊〉呢暙I。基因是遺傳的基本物質(zhì)和功能單位?；蛲ǔＪ侵妇幋a特定蛋白質(zhì)的一段DNA。人類基因組約有30,000個基因和30億堿基對。然而，只有25%的DNA是和基因有關(guān)(外顯子，內(nèi)含子和調(diào)控序列)。在這25%的基因組中，只有10%被用于編碼蛋白質(zhì)(外顯子)（所以約占基因組的2.5%）。 蛋白質(zhì)編碼信息存在于A、T、G和C堿基排列的外顯子序列中。例如,GCT是丙氨酸的代碼。因此，蛋白質(zhì)中的氨基酸序列是由該蛋白質(zhì)的基因中的三聯(lián)體堿基對的順序確定的。DNA被包裝成染色體。人類在每個細胞中有46條(23對)染色體。在每對染色體中，一條來自父親，另一條來自母親。22對為常染色體，一對為性染色體。性染色體決定一個人是男(XY)還是女(XX)。精子或卵細胞因減數(shù)分裂而只有23條（不是23對）染色體。減數(shù)分裂是一種特殊的細胞分裂，使染色體數(shù)目減少一半。在受精卵中，來自精子的23條染色體和卵子中的另外23條配對，這樣胚胎就有23對染色體。因此，每個人在每個細胞中都有每個基因的兩個拷貝。一個來自父親，另一個來自母親(除了一些例外，例如男性X染色體上的基因只有一個拷貝)。每個基因在所有人中幾乎相同。但是在某些位點，同一基因的兩個拷貝在一個人身上是不同的(同一基因的不同變異體)。這很重要，因為一個人擁有同一變異體的兩個拷貝的機會非常小(除非父母是近親)。此外，不同的人可以具有相同基因的不同變體。這些遺傳上的微小差異讓我們每個人有獨特的身體特征、個性以及對疾病的易感性。這里來講一個關(guān)于遺傳和疾病的籠統(tǒng)的觀點。 某些基因變異一定會導致疾病，和環(huán)境無關(guān)(純遺傳和單基因突變)。而另一些變異則只能增加疾病易感性，而且只是在某些環(huán)境下(基因-環(huán)境相互作用，GxE)，或只是在某些遺傳條件下(基因-基因相互作用，GxG)。 然而大多數(shù)遺傳變異僅代表著人類群體中的遺傳多樣性。 它們也是人格特征多樣性的潛在機制。 這意味著某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病甚至可以被視為在一個連續(xù)的人格特征分布中的極端例子。圖5-1以半定量的方式說明了上述情況。最左邊的是純遺傳和單基因可以完全引起疾病的突變體。例如，南?！ろf克斯勒(Nancy Wexler)和他的同事在跟蹤委內(nèi)瑞拉的亨廷頓病大家族的遺傳之后，發(fā)現(xiàn)了亨廷頓病的基因和突變。Wexler自己也有亨廷頓病家族史（包括她母親)。像諸如亨廷頓病這樣的遺傳病基因變異在人群中是非常罕見的，因為它們對健康產(chǎn)生負面影響，承受著負面的選擇壓力，所以這類變異在進化中容易被淘汰。盡管如此，由于許多病人發(fā)病時已經(jīng)過了生育年齡，這些疾病仍可能在某些家族中傳播。這些變異和基因的發(fā)現(xiàn)往往是通過對受影響家族的“連鎖研究”。連鎖研究的理論基礎(chǔ)是一些已知的遺傳標記和將被發(fā)現(xiàn)的疾病突變在染色體上短距離(在減數(shù)分裂期間由于低重組概率可以推斷是短距離)。雖然亨廷頓病總是由這一個基因的一種突變引起，而這個基因的突變也可以100%引起亨廷頓病，但這是一個罕見的例子。絕大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)的疾病通常是由許多基因的變異和環(huán)境因素組合引起的(一些例外情況將在下一段中討論)。如在圖5-1的最右邊，這些變異在人群中較常見，在某些環(huán)境(GxE)或遺傳(GxG)條件下導致疾病的易感性。而且每一個變異對疾病易感性的貢獻非常小。具體的變異對我們來說是好是壞還取決于環(huán)境條件。同一變異體(例如，與攻擊行為相關(guān)的變異體)在一種情況下可能導致疾病易感性，但在另一種情況下可能增加適宜性。否則，這些變異體在進化中不能存活，不會如此普遍。這意味著我們每個人也都有很多疾病易感性變異體。要找這些易感性變異體一般通過“關(guān)聯(lián)研究”。也就是檢測特定基因中的特定變異體在疾病群體中和健康群體中的概率是不是不一樣。 在過去的十年中，全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）也變得非常廉價。然而，這樣的研究可能已經(jīng)達到了的極限。新的發(fā)現(xiàn)越來越依賴于更大的樣本規(guī)模。此外，由于基因網(wǎng)絡(luò)的存在，所有的基因都或多或少地相互影響。因此，所有的基因都可能對特定疾病的易感性有或多或少的貢獻。所有這些因素都加劇了關(guān)聯(lián)研究的難度，降低了關(guān)聯(lián)研究中某些發(fā)現(xiàn)的重要性。 幾乎所有神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如抑郁、焦慮、精神分裂癥、躁狂抑郁癥、中風、偏頭痛等)都屬于GxE和GxG類，但有一些例外。上面講的亨廷頓病是一個極端的例子。有些疾病既有家族性形式（純遺傳），也有散發(fā)性形式（GxE、GxG或非遺傳）。例如，有不同類型的阿爾茨海默病(AD)。約5-10%的AD患者為家族性，其余為散發(fā)性。家族性AD純粹是由其中一種突變引起的。例如，APP基因中的一種突變可能導致Aβ42肽的過度產(chǎn)生，是導致AD的原因(圖5-2)。 家族性AD的發(fā)病年齡通常為40-60歲。散發(fā)性AD影響到約7%的65歲以上和約40%的80歲以上老年人。預計到2050年，AD將影響全球每85人中的1人，成為最常見的神經(jīng)退行性疾病。散發(fā)性AD并不意味著沒有遺傳因素。正如我們前面所討論的，大多數(shù)散發(fā)性AD是由GxE 加GxG引起的。例如，ApoE基因至少有三個變異體。大約14%的普通人口有ApoE4變異體。盡管 ApoE4并不總是導致AD，它增加了AD的風險兩倍以上。在兩條染色體上都有ApoE4變異體的人患AD的風險增加了10倍以上。 與AD相似，5-10%的帕金森病(PD)患者為家族性PD，而大多數(shù)為散發(fā)性PD?？傮w而言，PD影響1%的60歲以上人口和4%的80歲以上的人口。 PD的環(huán)境因素包括農(nóng)藥，而吸煙和喝咖啡/喝茶則降低PD的風險。對于漸凍癥（ALS）來說，也是有一小部分是家族性，而大多數(shù)是散發(fā)的。 同一基因的不同變異是由舊突變的代代相傳和DNA復制過程中的新突變引起的。我們體內(nèi)不斷會發(fā)生新的突變，突變又會世世代代積累。如果新突變增加健康(很少發(fā)生)，那會在基因組里固定下來（正向選擇）代代相傳。相反，如果新突變負面地影響適應性(例如導致Rett綜合征)，這些新的突變就會被淘汰（負向選擇）。幾乎所有Rett綜合征病例都是由新突變引起的，因為它是一種顯性疾病(這意味著沒有健康的突變攜帶者)，而且病人幾乎從來沒有生育能力，所以不可能從父母遺傳而得。有些新突變可能以高或低頻率(增加或減少適應度)留在人口中。 增加或減少適應度取決于環(huán)境。 一個重要的例子是“節(jié)儉基因”假說。根據(jù)這一假設(shè)，動物和古人類生活在食物非常有限的環(huán)境中。他們積累了不少基因變異體。這些變異體被稱為“節(jié)儉基因”。“節(jié)儉基因”使他們在有食物的情況下盡可能多吃（即使他們不餓）。而且如果他們不需要到處走動的話，他們就不走動從而節(jié)約能量。不幸的是，我們繼承了這些“節(jié)儉基因”，“節(jié)儉基因”讓我們喜歡胡吃海喝，整天喜歡坐著不運動。 大多數(shù)新的突變是非編碼DNA中的中性變異體，并且它們不斷積累在基因組中。這些中性變異體可被用來估計從古代人類或古代生物中分離的古DNA的年齡。在人類進化研究中，線粒體DNA(僅從母親遺傳)和Y染色體DNA(僅從父親遺傳)中的這類變異體特別有用， 因為它們不經(jīng)過DNA重組，忠實地代代相傳。 在非常罕見的情況下，一個嚴重的有害突變也可能帶來有利的變化。例如，鐮刀形紅細胞基因突變。 人有兩個拷貝的突變基因時，人將患鐮刀形紅細胞病(隱性遺傳)。然而，當一個人只繼承了一個突變基因的拷貝時(健康的突變攜帶者)， 對瘧疾有一定的防護作用。所以鐮刀形紅細胞病的突變基因在非洲有正向選擇，比較普遍。神經(jīng)系統(tǒng)疾病中也可能存在類似的現(xiàn)象。但這一情況尚未得到報告。 通過了解疾病的遺傳學，用基因治療疾病成為可能（例如使用高效的CRISPR/Cas9進行基因組編輯）。然而，正如第四部分所討論的，如果腦已經(jīng)被錯誤布線，在成人腦中的腦細胞基因組編輯可能很難有效地治療遺傳疾病。 |
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