門靜脈高壓癥（PHT）是指一組由門靜脈系統(tǒng)壓力持久升高引起的臨床綜合征，常見于慢性肝病發(fā)展進(jìn)入肝硬化的階段，是肝硬化初始且主要的臨床結(jié)果，其高發(fā)病率和較差的臨床結(jié)局造成了全球范圍內(nèi)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。肝硬化已是全球第11大死因，在全球因肝病而死亡的200萬(wàn)人中有100萬(wàn)死于肝硬化的并發(fā)癥。我國(guó)作為全球肝病負(fù)擔(dān)最重的國(guó)家，目前尚缺乏多中心大樣本的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。PHT的嚴(yán)重程度決定肝硬化并發(fā)癥（如食管胃靜脈曲張出血、腹水、肝性腦病、肝腎綜合征等）的發(fā)生發(fā)展，有學(xué)者對(duì)近十年8000余例肝硬化PHT患者的單中心研究提示，食管胃靜脈曲張出血作為PHT最主要的并發(fā)癥，發(fā)病率高達(dá)55.6%。然而，PHT在我國(guó)臨床實(shí)踐中常因出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥才得以確診，因此針對(duì)PHT的早期診斷技術(shù)與方法研究成為了臨床工作的迫切需求。

目前，肝靜脈壓力梯度（HVPG）是國(guó)際推薦的PHT診斷金標(biāo)準(zhǔn)。HVPG為肝靜脈楔壓和肝靜脈自由壓的差值，消除了腹腔壓力對(duì)測(cè)量結(jié)果的誤差。肝硬化由代償期到失代償期的發(fā)展為連續(xù)性過程，兩個(gè)階段的區(qū)分在于是否出現(xiàn)了如腹水、靜脈曲張出血等臨床失代償事件。代償期的中位生存期為12年，而失代償期的中位生存期僅為1.8年，因此在代償階段對(duì)門靜脈壓力的檢測(cè)便于評(píng)估并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)啟動(dòng)食管胃靜脈曲張出血的一級(jí)預(yù)防措施。根據(jù)HVPG，代償性肝硬化患者可分為亞臨床PHT（5 mm Hg＜HVPG＜10 mm Hg）或臨床顯著性PHT（CSPH）（HVPG≥10 mm Hg）。當(dāng)CSPH發(fā)展時(shí)，患者發(fā)生肝硬化失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)增加。根據(jù)門靜脈壓力水平對(duì)肝硬化門靜脈高壓患者進(jìn)行分層管理有助于二級(jí)預(yù)防的實(shí)施。在治療實(shí)施階段，對(duì)HVPG的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)能反映藥物療效。非選擇性β受體阻滯劑能夠使靜脈曲張出血的風(fēng)險(xiǎn)降低，改善患者的臨床結(jié)果，原因在于其使用后能夠使HVPG自基線水平降低至少20％或壓力值≤12 mm Hg。而目前的無(wú)創(chuàng)技術(shù)尚不能對(duì)臨床治療效果進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。盡管HVPG是診斷肝硬化PHT的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其為有創(chuàng)性操作且檢測(cè)費(fèi)用昂貴，在臨床實(shí)踐中難以推廣。除此之外，HVPG在肝硬化代償期人群中接受度普遍較低，疾病進(jìn)展至失代償期后難以進(jìn)行對(duì)藥物降壓、內(nèi)鏡套扎、外科斷流、介入分流以及肝移植的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，因此在我國(guó)乃至歐美發(fā)達(dá)國(guó)家的臨床應(yīng)用中均受到很大限制。許多研究表明：無(wú)創(chuàng)簡(jiǎn)便的方法在診斷和監(jiān)測(cè)肝硬化PHT方面有巨大潛力。因此，建立一種肝硬化PHT的無(wú)創(chuàng)精準(zhǔn)且易推廣的診斷和檢測(cè)技術(shù)是今后的研究熱點(diǎn)，下面對(duì)臨床實(shí)踐中肝硬化PHT無(wú)創(chuàng)檢測(cè)方法的最新進(jìn)展進(jìn)行闡述。

PHT無(wú)創(chuàng)檢測(cè)方法包括血清學(xué)檢查、解剖學(xué)影像標(biāo)志物和基于組織學(xué)特性的物理替代法。PLT計(jì)數(shù)低能提示PHT的存在，但是準(zhǔn)確度有限。如果提高對(duì)CSPH的診斷效能需要結(jié)合其他指標(biāo)?；诔暥嗥绽?、CT或磁共振成像（MRI）技術(shù)的門靜脈系統(tǒng)門體側(cè)支循環(huán)或肝臟血流的影像學(xué)證據(jù)能夠輔助PHT的診斷。新的超聲彈性成像技術(shù)如點(diǎn)剪切波成像技術(shù)（p-SWE）和二維剪切波成像技術(shù)（2D-SWE）能夠用于對(duì)肝硬度（LS）和脾硬度（SS）的測(cè)量。在測(cè)量LS和SS時(shí)，磁共振彈性成像（MRE）是一種理論上優(yōu)于超聲彈性成像技術(shù)的替代方法，能夠準(zhǔn)確地對(duì)肝纖維化進(jìn)行分級(jí)評(píng)估，但目前缺少有效證據(jù)證明其預(yù)測(cè)CSPH的準(zhǔn)確性。

1  實(shí)驗(yàn)室檢查和血清學(xué)標(biāo)記

血管性血友病因子抗原對(duì)于確定肝纖維化和肝硬化等級(jí)，預(yù)測(cè)靜脈曲張及肝硬化病死率來(lái)說是一項(xiàng)有價(jià)值的指標(biāo)。Hametner等將VITRO評(píng)分（血管性血友病因子抗原／PLT比率）與HVPG進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示VITRO評(píng)分與CSPH的發(fā)生顯著相關(guān)（P＜0.000 1）。臨床診斷CSPH方面，受試者工作特征曲線下面積（AUC）為0.86［可信區(qū)間(CI):0.81~0.91］，靈敏度為0.42，特異度為0.89，對(duì)于改善肝硬化患者管理具有良好效果，使得PLT計(jì)數(shù)的診斷價(jià)值得到提升。sCD163聯(lián)合增強(qiáng)肝纖維化評(píng)分模型包括肝臟炎癥激活標(biāo)志物sCD163的水平以及增強(qiáng)肝纖維化評(píng)分（透明質(zhì)酸、金屬蛋白酶1組織抑制劑和前膠原-Ⅲ氨基肽），診斷CSPH的AUC為0.91。吲哚菁綠15 min滯留率（ICG retention test after 15  min，ICG-r15）能反映肝實(shí)質(zhì)功能和肝臟血流，在3個(gè)Child-Pugh分類中有非常好的敏感度，因此有學(xué)者提出將ICG-r15作為篩查CSPH的無(wú)創(chuàng)方法；然而，ICG-r15的診斷價(jià)值僅在酒精性疾病中體現(xiàn)。在與酒精性肝硬化有關(guān)的一項(xiàng)研究中，討論了膠原形成標(biāo)志物V型前膠原對(duì)于診斷PHT并評(píng)估其嚴(yán)重程度的價(jià)值，血漿Pro-C5能夠明確區(qū)分HVPG＜10 mm Hg或HVPG≥10 mm Hg(P＜0.001，AUC＝0.73），HVPG≤16 mm Hg或HVPG≥16 mm Hg（P＜0.001，AUC＝0.68）。美國(guó)Buck團(tuán)隊(duì)的研究表明肝硬化患者血清炎癥標(biāo)志物（IL-1β、IL-1R-α、Fas-R及血管細(xì)胞黏附分子1）與HVPG具有高度相關(guān)性。肝臟纖維化指數(shù)如AST與ALT的比率、AST與PLT比率、纖維化指數(shù)、FIB-4、Forns指數(shù)、King′s評(píng)分和Lok指數(shù)，均被提出可用于纖維化的分級(jí)與識(shí)別，準(zhǔn)確度處于中等水平。骨橋蛋白水平也與肝纖維化和CSPH相關(guān)。總體而言，易于獲取的無(wú)創(chuàng)性血清學(xué)標(biāo)記的應(yīng)用仍處于探索階段，尚未能用于臨床實(shí)踐中。

2  多普勒超聲和對(duì)比增強(qiáng)超聲

多普勒超聲可用于觀察PHT相關(guān)的形態(tài)異常（如門靜脈系統(tǒng)擴(kuò)張、脾腫大、門體側(cè)支生成等）和測(cè)量血管的流量和通暢性。脾腫大能夠靈敏地反映PHT的存在，但不具備特異性，需將脾臟大小與PLT計(jì)數(shù)和LS結(jié)合起來(lái)以提供精確的數(shù)據(jù)，判斷PHT或靜脈曲張的存在，因此要常規(guī)地將其記錄下來(lái)。肝靜脈血流的阻尼指數(shù)降低代表CSPH的發(fā)生，并且與HVPG的變化有關(guān)。脾動(dòng)脈阻力指數(shù)是反映脾靜脈和門靜脈阻力的一項(xiàng)可靠指標(biāo)（R＝0.85），其測(cè)量出的門靜脈阻力與實(shí)際HVPG值顯著相關(guān)（R＝0.71，P＝0.000 3），相關(guān)性高于其他多普勒參數(shù)。盡管如此，尚無(wú)充足的證據(jù)認(rèn)為多普勒測(cè)量值能夠代替HVPG的檢測(cè)。對(duì)比增強(qiáng)超聲（CEUS）研究也有可觀進(jìn)展，次諧波輔助壓力估算利用連續(xù)輸注六氟化硫微泡（SonoVue）的方法，對(duì)HVPG預(yù)測(cè)效果良好（R＝0.82），并為美國(guó)的一項(xiàng)大型多中心研究所驗(yàn)證。盡管如此，次諧波輔助壓力高度依賴于質(zhì)量最佳的數(shù)據(jù)，因此研究隊(duì)列規(guī)模較小，結(jié)果的使用范圍局限。此外，CEUS能夠有效識(shí)別CSPH和HVPG＞16 mm Hg的患者，具有對(duì)代償性肝硬化患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層的巨大潛力。

3  超聲彈性成像

超聲彈性成像技術(shù)對(duì)于形態(tài)學(xué)異常的檢測(cè)具有安全且經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn)，利用該技術(shù)發(fā)現(xiàn)門體側(cè)支循環(huán)的存在能夠作為診斷CSPH的有利證據(jù)。通過瞬時(shí)彈性成像（TE）技術(shù)檢測(cè)LS或采用肝臟硬度-脾臟長(zhǎng)徑比PLT計(jì)數(shù)評(píng)分（LSPS評(píng)分）進(jìn)行測(cè)量被強(qiáng)烈推薦作為無(wú)創(chuàng)識(shí)別CSPH的主要方法。LSPS＞2.06對(duì)于判定CSPH有0.9的特異度，并且陽(yáng)性預(yù)測(cè)值大于90%。盡管使用TE對(duì)SS的檢測(cè)效果可觀，靈敏度和特異度分別為0.90（95%CI：0.81~0.95）和0.79（95%CI:0.58~0.91），但仍有技術(shù)問題存在，對(duì)于食管靜脈曲張或大食管靜脈曲張的預(yù)測(cè)效果欠佳（陽(yáng)性結(jié)果中正確的診斷概率低于70%）。一項(xiàng)薈萃分析顯示，TE技術(shù)測(cè)量的LS表現(xiàn)出了與HVPG良好的相關(guān)性（R=0.783，P＜0.001），靈敏度為87.5％，特異度為85.3%,并且提出了一個(gè)較低的診斷CSPH的臨界值（13.6~18 kPa），以減少假陰性結(jié)果、增加檢測(cè)靈敏度，實(shí)現(xiàn)早期識(shí)別CSPH。但TE技術(shù)受到肥胖、肋間隙狹窄或腹水的影響。此外，PHT患者的LS測(cè)量（包括通過p-SWE和2D-SWE進(jìn)行測(cè)量）準(zhǔn)確性受到患者酒精、食物攝入、轉(zhuǎn)氨酶、膽汁淤積和充血性心力衰竭的影響，這些因素會(huì)增加LS值，導(dǎo)致對(duì)PHT的過高估計(jì)。此外，HVPG值超過10~12 mm Hg時(shí)，LS和HVPG的相關(guān)性顯著下降，限制了LS在臨床的應(yīng)用。在點(diǎn)剪切波成像技術(shù)中，德國(guó)西門子公司的Virtual Touch被定義為聲輻射力脈沖，診斷臨界值為2.17 kPa，能夠可靠預(yù)測(cè)CSPH。此外，2D-SWE的技術(shù)中，超聲波剪切成像對(duì)LS測(cè)量的應(yīng)用頻率越來(lái)越高。一項(xiàng)薈萃分析回顧了使用超聲波剪切成像的四項(xiàng)研究，其AUC為0.92，靈敏度為88%，特異度為84%，這些技術(shù)改善了肥胖和腹水患者的LS測(cè)量效果，能夠很好的識(shí)別CSPH，但仍需要進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證，加入被普遍認(rèn)可的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。通過彈性成像技術(shù)測(cè)量SS也是PHT很好的一項(xiàng)預(yù)測(cè)方法。在Song等的研究中，SS顯示了與HVPG良好的相關(guān)度（R＝0.72，P＜0.002），同時(shí)能夠識(shí)別出CSPH（AUC為0.92，靈敏度為88%，特異度為84%）。SS相對(duì)于LS而言，對(duì)于肝硬化患者的PHT有更好的診斷效果。盡管如此，SS會(huì)因PHT相關(guān)的多種病理變化而偏高，如充血、脾靜脈血流阻力增加、血管生成和纖維化，且若無(wú)單獨(dú)的超聲檢查或明顯的脾腫大，不建議使用SS作為參考指標(biāo)。對(duì)于2D-SWE，使用LS和SS的逐步算法能夠使87%的患者免于HVPG的測(cè)量，但經(jīng)外部研究驗(yàn)證，仍有許多患者被錯(cuò)誤分類。該誤差可能由CSPH的患者比例較高且驗(yàn)證隊(duì)列中的患者病因不同所導(dǎo)致。關(guān)于TE對(duì)SS的測(cè)量，目前造成測(cè)量成功率不理想的主要原因是探針不針對(duì)脾臟而是針對(duì)肝臟設(shè)計(jì)。

4  磁共振成像（MRI）

利用MRI技術(shù)監(jiān)測(cè)的無(wú)創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)也與HVPG相關(guān)，且相比于超聲技術(shù)，MRE技術(shù)能夠提供更大區(qū)域的肝脾LS和SS數(shù)據(jù)。在一項(xiàng)研究中，二維電影相位對(duì)比法能夠?qū)CV與酒精相關(guān)肝硬化患者的奇靜脈血流進(jìn)行測(cè)量。在Palaniyappan等的一項(xiàng)多中心研究中，提出了基于MRI測(cè)量的肝臟T1值和脾動(dòng)脈速度作為HVPG預(yù)測(cè)因子的模型。在一項(xiàng)嚙齒動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)研究中參考無(wú)創(chuàng)微球標(biāo)準(zhǔn)，通過腔靜脈減影相位對(duì)比法測(cè)量的肝動(dòng)脈片段也是一項(xiàng)有價(jià)值的血流動(dòng)力學(xué)標(biāo)記，與HVPG呈正相關(guān)。一項(xiàng)隊(duì)列研究中，通過MRE測(cè)量剪切波速度以實(shí)現(xiàn)對(duì)LS的測(cè)量也顯示與HVPG良好的相關(guān)性。針對(duì)MRE技術(shù)，目前仍缺乏大規(guī)模的隊(duì)列研究，同時(shí)因?yàn)榧夹g(shù)的高成本、患者的耐受性問題導(dǎo)致這些成像技術(shù)目前難以在臨床中應(yīng)用，仍然需要大量的臨床研究。除此之外，Abraldes等提出的包括LS和PLT計(jì)數(shù)，LSPS評(píng)分和PLT與脾臟的比率等組合模型的校準(zhǔn)能力非常好，極有可能提高臨床實(shí)踐中的個(gè)體醫(yī)療護(hù)理水平。

5  小結(jié)  

總之，目前各血清學(xué)指標(biāo)仍處于實(shí)驗(yàn)室研究階段，無(wú)法應(yīng)用于臨床實(shí)踐。TE測(cè)量的LS結(jié)合其他簡(jiǎn)單參數(shù)能夠用于識(shí)別患CSPH的風(fēng)險(xiǎn)性大小，并且一定程度上能夠避免患者進(jìn)行內(nèi)鏡檢查。如代償性肝硬化患者LS＜20 kPa（TE測(cè)量）且PLT計(jì)數(shù)＞150 000／mm3，則能夠避免內(nèi)鏡檢查。CEUS、SWE和MRE等新技術(shù)與SS等新參數(shù)的評(píng)估效能也正處于探索中。未來(lái)研究的重點(diǎn)是無(wú)創(chuàng)技術(shù)對(duì)于不同病因（如乙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎）肝硬化患者的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值。機(jī)器學(xué)習(xí)和影像組學(xué)算法也逐漸應(yīng)用于門靜脈壓力的檢測(cè)中。中國(guó)門靜脈高壓診斷與監(jiān)測(cè)研究組（CHESS）最新研發(fā)且經(jīng)過前瞻性、多中心研究（CHESS1701）驗(yàn)證的一項(xiàng)基于影像組學(xué)的肝靜脈壓力梯度（rHVPG）無(wú)創(chuàng)鑒別CSPH的方法表現(xiàn)出良好的診斷性能，C指數(shù)為0.849（95%CI：0.786~0.911），靈敏度為78.7%（95%CI：73.2%~84.7%），特異度為76.9%（95%CI：64.1%~89.7%），AUC為84.9（95%CI：78.6~91.1）。與FibroScan相比，rHVPG對(duì)CSPH的診斷準(zhǔn)確性更高且不會(huì)受到HBV及肥胖對(duì)診斷的干擾。此外，rHVPG基于機(jī)器學(xué)習(xí)方法，能夠?qū)Ω顚哟蔚哪Ｊ竭M(jìn)行識(shí)別，具有安全性與可重復(fù)性。盡管如此，無(wú)創(chuàng)檢測(cè)HVPG的研究依然任重道遠(yuǎn)。例如：（1）應(yīng)該考慮到不同病因和人群異質(zhì)性導(dǎo)致的研究誤差，需要更多大范圍的前瞻性試驗(yàn)對(duì)問題進(jìn)行討論；（2）注意到在對(duì)比TE與MRE時(shí)，BMI會(huì)導(dǎo)致結(jié)果的不一致性,因此需要探索出不依賴于BMI的無(wú)創(chuàng)方法；（3）解決HCV相關(guān)的肝硬化患者中持續(xù)的病毒應(yīng)答造成的難題；（4）通過多方協(xié)作了解無(wú)創(chuàng)技術(shù)在隨訪中發(fā)揮的作用；（5）對(duì)于新出現(xiàn)的技術(shù)如p-SWE和2D-SWE，科研人員和操作人員需要對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的操作流程和對(duì)于結(jié)果的解釋達(dá)成共識(shí)；（6）在研究成果應(yīng)用于臨床實(shí)踐前，進(jìn)行大規(guī)模的隊(duì)列研究十分關(guān)鍵且必要。

值得注意的是，目前依然缺乏便攜、可靠的檢測(cè)工具，充足的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和一項(xiàng)能夠用于疾病風(fēng)險(xiǎn)分層和監(jiān)測(cè)治療效果的無(wú)創(chuàng)性金標(biāo)準(zhǔn)。為了獲得更多PHT相關(guān)的高質(zhì)量的學(xué)術(shù)產(chǎn)出，應(yīng)該注意增加HVPG對(duì)照組與其他無(wú)創(chuàng)方法的對(duì)照（推薦的LS或LSPS模型），及時(shí)記錄測(cè)量過程及結(jié)果，遵守HVPG測(cè)定的規(guī)范。另外，HVPG測(cè)定常用于重度PHT患者的二級(jí)預(yù)防，應(yīng)注意測(cè)量對(duì)象因病程、病因等因素帶來(lái)的選擇性偏倚。我國(guó)目前的研究現(xiàn)狀多為單中心、回顧性且缺乏規(guī)范設(shè)計(jì)的方案，極少進(jìn)行臨床研究注冊(cè)，且缺失研究對(duì)象的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)和臨床終點(diǎn)的長(zhǎng)期隨訪。

綜上所述，仍有許多新興的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)技術(shù)不斷涌現(xiàn)并且被應(yīng)用于臨床實(shí)踐，應(yīng)該在對(duì)現(xiàn)有研究有充分了解及反思的基礎(chǔ)上，批判地學(xué)習(xí)國(guó)際指南推薦的及新興的無(wú)創(chuàng)技術(shù)，利用病例資源優(yōu)勢(shì)進(jìn)行規(guī)范的臨床驗(yàn)證，重視技術(shù)研發(fā)過程中一級(jí)學(xué)科的交叉理論創(chuàng)新，用發(fā)展的眼光看待肝硬化PHT無(wú)創(chuàng)技術(shù)趨勢(shì)，著重?zé)o創(chuàng)技術(shù)在疾病診斷、風(fēng)險(xiǎn)分層、療效監(jiān)測(cè)、預(yù)后預(yù)測(cè)等方面的轉(zhuǎn)化及應(yīng)用，推進(jìn)我國(guó)無(wú)創(chuàng)技術(shù)研發(fā)、HVPG檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化與疾病精準(zhǔn)分層管理工作。