2019年12月7日

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遺傳高風險評估指南

目錄

基于癌癥病史的遺傳風險評估路徑

（EVAL-1）

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癌癥風險評估和咨詢原則（EVAL-A）

EVAL-A,1/6

檢測前咨詢內(nèi)容

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●當決定行基因檢測時，涉及三個階段：1）在訂購檢測之前進行檢測前咨詢；2）考慮訂購最合適的檢測；和3）基因檢測結(jié)果報告后進行檢測后咨詢。1-5推薦遺傳咨詢師、醫(yī)學遺傳學家、腫瘤內(nèi)科醫(yī)師、外科醫(yī)生、腫瘤科護士或具有癌癥遺傳學專業(yè)知識和經(jīng)驗的其他衛(wèi)生專業(yè)人員盡可能參與到每個階段中。適合的高危個體，應考慮進行檢測；檢測結(jié)果可能影響被檢測個體和/或他們家族中存在高風險成員的風險管理和/或治療。

檢測前咨詢包括以下要素：

●評估患者的需求和關于以下方面的問題：

?基因檢測用于評估癌癥風險的知識，包括收益、風險和局限性

?癌癥家族性風險評估的目標

●詳細的家族史，包括

?收集全面的家族史

?評估家族史；有血緣關系的近親包括患者雙親每一方的一級、二級和三級親屬，特別是圍繞被診斷患有癌癥的個體（見EVAL-B）

?癌癥的類型、是否雙側(cè)發(fā)病、診斷年齡、亞型和病理報告確診

?種族（特別是Ashkenazi猶太血統(tǒng)）

●詳細的內(nèi)科治療和外科手術史，包括：

?患者及其家屬先前基因檢測結(jié)果的記錄

?個人癌癥病史（例如年齡、組織學、哪一側(cè)）

?原發(fā)癌和/或良性病變（如乳腺活檢）的病理報告

?致癌物暴露（如放射治療史）

?生育史

?激素或口服避孕藥

?接受降低風險手術的病史

●專科體檢（由有資格的臨床醫(yī)生來進行）：

?多發(fā)性錯構(gòu)瘤綜合征/PTEN錯構(gòu)瘤綜合征特定的表現(xiàn)：皮膚病變a（包括口腔粘膜）、頭圍和甲狀腺（增大或觸及結(jié)節(jié)）

●進行鑒別診斷和就遺傳模式、外顯率、可變的表現(xiàn)度和遺傳異質(zhì)性的可能性對患者進行宣教

●告知患者可能出現(xiàn)的檢測結(jié)果，包括陽性（致病/可能致病變異）、陰性、不確定意義的變異和嵌合體變異

●簽署書面知情同意書并記錄在患者的病歷中

●如果發(fā)現(xiàn)突變，討論可能的處理方案選擇（加強監(jiān)視、降低風險的藥物和降低風險的手術）

●向親屬提供關于可能患遺傳性癌癥的風險以及風險評估、檢測、處理選擇的建議。

●基因檢測的費用

●關于基因歧視和基因信息隱私的現(xiàn)行法規(guī)

腳注：

a.關于多發(fā)性錯構(gòu)瘤綜合征的皮膚病表現(xiàn)，請參見CRIT-5；關于Peutz-Jeghers綜合征（PJS）的皮膚病表現(xiàn)，請參見《NCCN遺傳/家族性高風險評估指南：結(jié)直腸癌》。

EVAL-A,2/6

檢測前注意事項

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在進行基因檢測前，應注意以下事項：

●與這些標準相關的變異檢測，其致病/可能致病的概率因家族結(jié)構(gòu)而異。對于家族史/家族結(jié)構(gòu)未知或有限（例如,任何一方的家族中尚存于世的年齡> 45歲的女性一級或二級親屬少于2個）的個體，可能低估家族性變異致病/可能致病的概率。家族中存在大量未患病的女性親屬的患者，預計檢測到致病/可能致病變異的可能性很小。

●接受過同種異體骨髓移植的患者或有活動性或近期患血液系統(tǒng)惡性腫瘤的患者不應該通過采集血樣或唾液樣本來進行分子遺傳學檢測，因為供體DNA的污染將使得檢測結(jié)果不可信，直至有其它可行的技術。如有條件，DNA樣本應該從患者分離培養(yǎng)的成纖維細胞中獲取。如果不能通過上述方式獲取DNA,口腔黏膜細胞的樣本也可以考慮，但非常容易受到供體DNA的污染。

●如果有超過一個家族成員患有與特定遺傳性癌癥易感性綜合征高度相關的癌癥，考慮首先對診斷癌癥年齡最小、雙側(cè)腫瘤、多原發(fā)癌、或與綜合征相關的其它癌癥、或與先證者/患者血緣最近的個體進行檢測。如果家族中沒有健在的具有綜合征中的一個主要特征的癌癥患者,則考慮檢測患有與目標基因相關的其它癌癥的一級或二級親屬（例如，伴BRCA1/2基因致病或可能致病變異的前列腺癌或胰腺癌）。

●當沒有患病的家族成員可進行檢測，應考慮對未患病的家族成員進行檢測。但應該告知：解釋檢測結(jié)果存在明顯的局限性。

●對于年齡<18歲的兒童，一般不推薦進行基因檢測（檢測結(jié)果不影響醫(yī)療決策）。6

●可能致病的變異臨床上通常采用與致病變異相似的處理方案。

●多基因檢測的選擇，參見“EVAL-A,3/6”。

EVAL-A,3/6

多基因檢測的選擇

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●多基因檢測的選擇

?遺傳性癌癥多基因檢測方法的引入已經(jīng)迅速改變了存在風險的患者及其家屬們檢測的臨床路徑?；谙乱淮驕y序技術（NGS），這些檢測可同時分析與某一種特定家族性癌癥表型或多種表型相關的一系列基因。

?一個患者的個人史和/或家族史，可能可以用1種以上的遺傳性癌癥綜合征來解釋。因此，基于個人史和家族史的特定表型檢測通過多基因面板檢測可能更有效和更具成本效益，并提高了基因致病/可能致病變異的發(fā)現(xiàn)率，這些基因變異的發(fā)現(xiàn)將影響患者或其存在風險的家族成員的醫(yī)療決策。

?當針對某個綜合征的基因檢測結(jié)果為陰性，但檢測者的個人史或家族史提示其有遺傳易感性，多基因檢測可能發(fā)揮作用。

?一些罕見的患者會在1個以上的癌癥易感基因中攜帶致病/可能致病的胚系變異。因此，對于在特定表型檢測中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)攜帶單個致病/可能致病胚變異的一些個體，基于對其它額外變異的懷疑程度，可以在逐案分析的基礎上考慮行多基因面板檢測。

?由于商業(yè)檢測手段在分析特定基因（包括變異的分類和許多其它因素）上有所不同，因此選擇具體的實驗室和檢測面板時，考慮該實驗室的專業(yè)知識和檢測的適用范圍是很重要的。

?多基因檢測可包括多個“中等”外顯（中等風險）基因。b對于很多這類基因，其有關癌癥風險程度的數(shù)據(jù)有限，對于致病/可能致病變異攜帶者的風險管理沒有明確的指南。并非選用的多基因檢測所包含的所有基因都需要臨床干預。

?考慮到基因/基因或基因/環(huán)境相互作用的影響，與中度外顯基因和高度外顯基因相關的風險有可能細化。另外，基因中的某些致病/可能致病變異可能比同一基因中的其它致病/可能致病變異具有更高或更低的風險。在為患者及其高危親屬提供風險和管理建議時，應考慮到這些信息。

?在許多情況下，中度外顯基因檢測的信息并不改變僅基于家族史的風險管理。

?參與DNA修復的許多乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌易感基因的致病/可能致病變異，可能與罕見的常染色體隱性疾病有關。因此，如果伴侶也是攜帶者，會給后代帶來風險。

?因為檢測了更多的基因，所以發(fā)現(xiàn)意義不明的變異（VUS,variants of unknown significance）、嵌合體變異和不確定潛能克隆性造血變異（CHIP,clonal hematopoiesis of indeterminate potential ）的可能性增加。

?多基因面板檢測增加了發(fā)現(xiàn)沒有明確臨床意義的致病/可能致病變異的可能性。

?當在腫瘤基因檢測中發(fā)現(xiàn)了某種致病變異，而如果在胚系檢測中也發(fā)現(xiàn)有該變異會有臨床意義時，應進行胚系檢測驗證。

腳注：

b.相關研究正在發(fā)展中，應鼓勵基因攜帶者參加臨床試驗或進行遺傳登記。還鼓勵攜帶者們每隔幾年重新聯(lián)系他們的遺傳學服務提供者以獲取最新信息。

EVAL-A,4/6

基因檢測信息來源的評估

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基因檢測信息來源的評估

●在使用任何胚系檢測結(jié)果指導醫(yī)療管理決策之前，重要的是確定所報告的結(jié)果是否來自經(jīng)美國病理學家學會（CAP）和臨床實驗室改進修正案（CLIA）認證的實驗室，以直接向醫(yī)務人員提供胚系檢測結(jié)果的報告。某些州（例如紐約州）可能有其它附加報告要求。

●當通過下列所述各種數(shù)據(jù)來源發(fā)現(xiàn)存在潛在致病/可能致病的變異時，建議在經(jīng)過適當認證的實驗室行胚系檢測驗證：

?商業(yè)實體提供的血統(tǒng)信息（有時是基于健康服務獲得的信息）通常是通過基于基因芯片的SNP檢測來實現(xiàn)，該檢測尚未經(jīng)過臨床驗證。消費者可以使用第三方軟件應用程序來獲取這些公司提供的對原始數(shù)據(jù)的解釋。原始數(shù)據(jù)和第三方軟件無法提供適合指導醫(yī)療管理決策的信息，因為這些服務不受質(zhì)控程序管控，最近的研究表明錯誤率很高。7

?腫瘤檢測可與胚系檢測互補，有助于結(jié)果的解讀。然而：

?從實驗室獲取的單純根據(jù)腫瘤分析報告的致病/可能致病變異，可能是體系或胚系起源。雖然有時可以高度自信地推斷是胚系起源（例如，BRCA1/2的創(chuàng)始人致病/可能致病變異），但對于檢測存在致病/可能致病變異、臨床卻存在合理懷疑的患者，有指征進行驗證性檢測（基于患者/家族史或臨床特征[在一些情況下，還包括致病/可能致病變異的頻率]）。

?然而，基因的體系致病/可能致病變異伴胚系影響是常見的（例如，TP53、STK11、PTEN），很少有指征需要進行胚系檢測，除非臨床/家族史的特征表明存在胚系致病/可能致病變異的可能。

?由于一些原因，對腫瘤測序結(jié)果的解釋可能不同于胚系中相同變化的解釋。因為腫瘤檢測旨在解決治療的可操作性，在胚系中被解釋為致病或可能致病的變異可能因為它沒有明確的臨床意義而在腫瘤中被解釋為正常（未報告）或VUS。因此，無論腫瘤分析的結(jié)果如何，臨床指示的胚系檢測仍適用于符合檢測指南的患者。

?研究：患者可能參與了包括胚系基因組分析在內(nèi)的研究性檢查。8在這種情況下，建議與遺傳病專家和/或報告的實驗室一起審查結(jié)果，以確定原始報告是否由經(jīng)過適當認證的實驗室出具，或者是否建議進行驗證性檢測。

EVAL-A,5/6

檢測后咨詢內(nèi)容

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基因后咨詢包括以下要素：

●討論結(jié)果和相關的醫(yī)學風險。

●根據(jù)癌癥個人史和家族史解讀結(jié)果。

●討論推薦的醫(yī)療處理方案選項。

●討論并提供幫助，告知存在風險的家族成員并進行檢測。

●討論現(xiàn)有可用資源，如高?；颊咴\療機構(gòu)、疾病專項支持小組和研究項目。

●對于育齡患者，提供產(chǎn)前診斷和輔助生殖的選擇，包括胚胎植入前的遺傳學診斷。討論內(nèi)容應包括這些技術的已知風險、局限性和獲益。詳細信息見討論。

●某些基因的雙等位基因致病/可能致病變異可能與一些罕見的常染色體隱性遺傳相關，如范科尼貧血或結(jié)構(gòu)性錯配修復缺陷（見GENE-A）。因此，對于這些類型的基因，如果要進行生殖決策和/或風險評估和管理，建議考慮對致病/可能致病變異攜帶者的伴侶進行檢測是否存在同一基因的變異。9

●臨床上不提倡對意義未知的變異（VUS）進行家族成員的基因篩查。但可以考慮以科研為目的去研究這些變異的功能學影響，例如通過臨床實驗室或注冊機構(gòu)進行變異的重新分類。

●如果是由遺傳學專業(yè)知識有限的檢測機構(gòu)進行的針對遺傳性癌癥的基因檢測和/或者沒有進行檢測前咨詢，那么在以下情況下應考慮轉(zhuǎn)診給遺傳學醫(yī)療專家：

?發(fā)現(xiàn)致病或可能致病的變異

?陰性結(jié)果，但家族史仍提示遺傳病

?檢測方考慮用于指導管理決策的任何VUS結(jié)果

?發(fā)現(xiàn)嵌合體變異或可能的嵌合體變異

?對變異的解釋不同，包括各個實驗室之間結(jié)果不一致

?多基因風險評分的解釋，尤其是在可能影響患者治療的情況下

?通過直接面向消費者的模型或消費者發(fā)起的模型為患者解釋致病/可能致病變異

EVAL-A,6/6

參考文獻

血統(tǒng)表：先證者的一級、二級和三級親屬（EVAL-B）

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中文版

腳注a：

一級親屬：父母、兄弟姐妹和子女；

二級親屬：祖父母、姑姨、叔伯舅、侄女、侄子、孫子和同父異母或同母異父的兄弟姐妹；

三級親屬：曾祖父母、姨奶奶、舅姥爺、曾孫、第一代堂（表）兄妹、庶出的叔叔阿姨。

END

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