張旭華：中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科第一病房主任，碩士研究生導(dǎo)師。

任遼寧省醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會感染學(xué)組委員、遼寧省醫(yī)學(xué)會內(nèi)科學(xué)組委員、遼寧省醫(yī)療事故鑒定專家組成員。

從事臨床工作 34 年，擅長診治呼吸危重癥、慢性阻塞性肺病、支氣管哮喘、肺間質(zhì)病變、肺部感染。發(fā)表相關(guān)醫(yī)學(xué)論文 20 余篇，主持及參與課題 4 項(xiàng)。

慢性炎癥導(dǎo)致支氣管結(jié)構(gòu)改變、小氣道實(shí)質(zhì)狹窄和肺實(shí)質(zhì)破壞，從而導(dǎo)致肺泡和小氣道的附著喪失以及肺彈性回縮力的降低，這些改變轉(zhuǎn)而會削弱呼氣時(shí)氣道維持?jǐn)U張的能力，進(jìn)而導(dǎo)致急性加重，也是慢阻肺進(jìn)展的核心機(jī)制 ¹。

當(dāng)糖皮質(zhì)激素吸入體內(nèi)后，其分子與靶器官的糖皮質(zhì)激素受體的 C 端結(jié)合，形成有活性的激素-受體復(fù)合物，并以二聚體的形式進(jìn)入細(xì)胞核中與特異性的激素應(yīng)答因子結(jié)合，影響基因轉(zhuǎn)錄；并通過抑制炎性細(xì)胞的聚集和活化、上皮細(xì)胞的增生和損傷及基底膜的增厚，降低血管的通透性及新生血管的形成等，減輕氣道炎癥 ²。

具體來講，ICS 減少了嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞的數(shù)量，抑制 T 淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子誘發(fā)炎癥反應(yīng)；同時(shí)降低氣道上皮細(xì)胞細(xì)胞因子介質(zhì)的釋放、腺體的分泌及內(nèi)皮細(xì)胞的滲漏，還可上調(diào)腎上腺素 β2-受體激動(dòng)劑的敏感性，是目前最強(qiáng)效的抗炎藥物 ³。

ICS 有效改善肺功能并預(yù)防病情惡化 ⁴。長期規(guī)律的 ICS 治療適用于 FEV1 占預(yù)計(jì)值%＜50%（Ⅲ級和Ⅳ級）且有臨床癥狀及反復(fù)加重的慢阻肺患者 ⁵。

支氣管舒張劑可松弛支氣管平滑肌、擴(kuò)張支氣管、緩解氣流受限，是控制慢阻肺癥狀的主要治療措施 ⁵。LABA 和 LAMA 均屬于支氣管舒張劑，同時(shí)具有擴(kuò)張支氣管以外的效應(yīng)，但二者的作用機(jī)制有較大不同。

激動(dòng) β2 受體，松弛氣道平滑肌

當(dāng)氣道平滑肌細(xì)胞中的 β2-腎上腺素能受體被 LABA 興奮以后，構(gòu)象發(fā)生了變化，激活腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷（cAMP）；cAMP 激活蛋白激酶 A，從而使細(xì)胞內(nèi)的一系列蛋白質(zhì)磷酸化，最終使氣道平滑肌松弛 ²。

競爭性結(jié)合 M 受體，舒張支氣管

膽堿能受體分為 M 受體和 N 受體，其中 M 受體分為 5 亞型，即 M1、M2、M3、M4、M5，其中 M3 受體主要存在于氣道滑肌中與乙酰膽堿結(jié)合引起氣道收縮 ⁶。

LAMA 主要通過與內(nèi)源性乙酰膽堿競爭性地結(jié)合 M 受體而發(fā)揮舒張支氣管的作用 ⁷，對 M 受體具有選擇性（如以選擇性作用于 M3 和 M1 受體），作用長達(dá) 24 小時(shí)以上 ⁵。

ICS、LABA、LAMA 三種藥物的作用機(jī)制不同，但具有協(xié)同互補(bǔ)的作用。LAMA 可通過對副交感神經(jīng)支配下的 M3 受體的作用，間接引起平滑肌放松，同時(shí)通過刺激交感神經(jīng)控制的 β2‐腎上腺素能受體直接放松平滑肌。阻斷 M3 受體主要松弛大氣道平滑肌，而刺激 β2‐腎上腺素能受體可有效舒張各級氣道 ⁸。

此外，M 受體與 β2‐腎上腺素能受體之間不僅存在復(fù)雜的胞內(nèi)相互作用，且在炎癥細(xì)胞表面亦同時(shí)存在，所以作用于這些受體的藥物可具有協(xié)同作用 ⁸。同時(shí)，分子水平的協(xié)同效應(yīng)使得 ICS 與 LABA 在治療方面也具有互補(bǔ)作用 ⁹。

基于三者相互間的協(xié)同互補(bǔ)作用，臨床上常 ICS 聯(lián)合 LABA、LABA 聯(lián)合 LAMA，或 ICS、LABA 和 LAMA 聯(lián)用治療慢阻肺，其療效優(yōu)于單藥治療 1。