【原】想把腫瘤活成慢性病，有藥固然重要，但學(xué)會(huì)低毒維持防復(fù)發(fā)同樣有用！免疫藥物或可成為維持的最佳良藥！

找藥寶典 2020-11-17

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在之前的腫瘤治療的系列文章中，曾經(jīng)為大家普及過(guò)“低毒維持鞏固”的概念。對(duì)于一類腫瘤特別是容易反復(fù)復(fù)發(fā)的腫瘤的治療，我們一味得追求強(qiáng)藥施壓，對(duì)身體有損害的同時(shí)，也很快會(huì)用完可用的藥物。正確的做法是要學(xué)會(huì)在強(qiáng)藥強(qiáng)方案控制腫瘤后，采用一些低毒的藥物來(lái)長(zhǎng)期維持病情不復(fù)發(fā)。這個(gè)治療理念存在已久。比如在晚期肺癌的治療中，我們會(huì)在4-6周期的化療標(biāo)準(zhǔn)療程完成后，采用培美曲賽或貝伐單抗或吉西他濱這樣的單藥進(jìn)行長(zhǎng)期的維持鞏固治療。單藥的毒性小，但仍有殺傷作用，能控制住體內(nèi)隨時(shí)興起的小病灶小腫瘤，最大程度延緩耐藥的發(fā)生。這樣的治療也為患者的整體預(yù)后帶來(lái)了更高的生存期限。

除了肺癌外，其他癌種的低毒維持的理念也不乏。例如卵巢癌中的PARP抑制劑，其最大的用處就是在鉑類化療控制病情后，長(zhǎng)期維持使用保證疾病不復(fù)發(fā)，為卵巢癌患者的生存提升發(fā)揮了重要作用，目前已經(jīng)成為卵巢癌患者的重要治療理念。

其實(shí)對(duì)于維持鞏固的藥物選擇，我們有兩大要求，一是“低毒”，二是“長(zhǎng)效”。而這個(gè)似乎正符合免疫治療的藥物屬性，在免疫時(shí)代，PD1/PDL1藥物能否會(huì)成為維持鞏固的更好的良藥呢？

分析免疫藥物的風(fēng)格特色：起效慢、療效久、毒性低！

①起效作用緩而慢：

免疫藥物要發(fā)揮抗癌作用，必須先有效的激活人體免疫T細(xì)胞，所謂的啟動(dòng)慢，因此臨床表現(xiàn)為“起效慢”。因此，除了PD-L1高表達(dá)、高水平TMB等一些特殊人群外，免疫單藥很難對(duì)泛癌種人群產(chǎn)生快速而明顯的縮小腫瘤作用，因此現(xiàn)在的免疫應(yīng)用趨勢(shì)多為聯(lián)合。換句話說(shuō)，免疫早期非常需要其他藥物的“幫襯”。

②療效長(zhǎng)久，常帶來(lái)生存獲益：

免疫藥物可扭轉(zhuǎn)人體免疫微環(huán)境，改變患者T細(xì)胞對(duì)腫瘤組織的敏感性，借以起到長(zhǎng)久而穩(wěn)健的抗癌作用。在絕大部分的免疫藥物陽(yáng)性研究中都發(fā)現(xiàn)，延長(zhǎng)生存時(shí)間是個(gè)共有現(xiàn)象，這也是相對(duì)其他治療方案而言，免疫治療所帶來(lái)的最大優(yōu)勢(shì)，我們看到很多患者，在后期停用免疫藥物后，體內(nèi)的腫瘤依然在縮小，所謂“余溫不退”。

③低毒：

這點(diǎn)相信大家都耳熟能詳。免疫藥物相比傳統(tǒng)化療，確實(shí)毒副反應(yīng)更少，患者長(zhǎng)期使用更安全。

基于以上三大治療屬性，我們可以意識(shí)到免疫很可能是長(zhǎng)期維持/鞏固治療使用中更好的藥物選擇。而這一方法早已在目前的肺癌研究設(shè)計(jì)中體現(xiàn)。比如國(guó)內(nèi)獲批的肺癌免疫適應(yīng)癥，K藥聯(lián)合化療一線治療晚期肺癌的407研究中。在進(jìn)行了PD1單抗K藥（pembrolizumab）+化療4周期治療后，并沒(méi)有結(jié)束，而是繼續(xù)使用K藥單藥維持治療了35周期。

而最終療效結(jié)果顯示，這樣的設(shè)計(jì)用藥方案可以明顯地提升患者的生存，相比化療組，中位OS為15.9 vs 11.3個(gè)月（HR=0.64，P＜0.001）。免疫+化療組的中位PFS也優(yōu)于化療組（6.4 vs 4.8個(gè)月，HR=0.56，P＜0.001）。這其中很大部分得益于免疫的長(zhǎng)線維持。

除此，另外一個(gè)經(jīng)典研究，針對(duì)III期不可手術(shù)切除的非小細(xì)胞肺癌的全球研究PACIFIC，在同步放化療后，緊跟上“I”藥durvalumab的長(zhǎng)期維持鞏固治療1年。相比什么都不做，目前的OS雖未成熟，但已經(jīng)表現(xiàn)出明確的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。3年的OS直接攀升至57%。成為免疫時(shí)代肺癌史上上的里程碑事件。

而追溯歷史，難道免疫藥物沒(méi)出來(lái)之前，既往的腫瘤醫(yī)生就沒(méi)有想過(guò)對(duì)III期肺癌放化療后使用化療進(jìn)行鞏固維持嗎？想過(guò)，也研究過(guò)，但是，結(jié)果是陰性的。在同步放化療后，采用鞏固化療在多項(xiàng)臨床研究中都未表現(xiàn)出生存提升。

比如USO02-033研究中，采用多西他賽放化療后鞏固，然而相比什么都不用的對(duì)照組并沒(méi)有表現(xiàn)出生存上的差異。

再如CCheIN研究中，多西他賽的鞏固化療也沒(méi)有獲得陽(yáng)性結(jié)果。因此，放化療后的鞏固化療在早期即被否定。

多項(xiàng)鞏固化療研究的嘗試，最后都以失敗告終。

同為鞏固治療，化療與免疫的直接成敗對(duì)比，讓我們看到免疫基于其自身獨(dú)特的藥物屬性，可能優(yōu)于化療更適合成為肺癌患者的鞏固維持方案。而這其中不乏理論道理可言。

為何化療鞏固失敗而“I”藥?kù)柟棠艹晒Γ?/span>主要有以下幾點(diǎn)可分析。

① 有一定的理論基礎(chǔ)

最近的研究證實(shí)，放療可以增加腫瘤組織中PDL1的表達(dá)，調(diào)整了免疫微環(huán)境，對(duì)于后續(xù)免疫治療起到了增敏作用。這也許是放化序貫免疫的理論基礎(chǔ)。日本職業(yè)環(huán)境健康大學(xué)放療科團(tuán)隊(duì)選取了同步放化療（cCRT）前后非小細(xì)胞肺癌配對(duì)的腫瘤組織進(jìn)行研究。該研究共納入23例IIIA-IIIC非小細(xì)胞肺癌患者，所有患者在手術(shù)切除之前給予了平均60Gy/30F常規(guī)放療，其中73.9% 患者完成2個(gè)周期的同步化療，同時(shí)該研究還納入了18例新輔助化療的患者。91.3%的cCRT患者PD-L1表達(dá)顯著上調(diào)（中位TPS,基線1.0 vs cCRT后 48.0; P<0.001）,但化療對(duì)PD-L1表達(dá)無(wú)明顯影響（化療組10例患者TPS上升，8例下降）。同步放化療顯著增加腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8 +淋巴密度（中位值, 治療前10.6 vs 治療后39.1; P < 0.001), 治療后高腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8 +淋巴密度和治療高反應(yīng)及好的預(yù)后密切相關(guān)(P = 0.019)。

② 免疫彌補(bǔ)了同步放化的缺陷

歷史已經(jīng)證實(shí)，同步放化療優(yōu)于序貫放化療優(yōu)于單純的放療。但為了能使患者更好的耐受確保毒副作用的少發(fā)生，同步放化療在藥物劑量和方案是做了調(diào)整的。從腫瘤內(nèi)科角度，同步放化療中的全身治療強(qiáng)度顯然不足，也是造成復(fù)發(fā)的隱患所在。因此同步放化療后的給予鞏固化療，能夠提高微小轉(zhuǎn)移灶的控制，彌補(bǔ)同步放化療中化療強(qiáng)度的不足，理論上應(yīng)該可以達(dá)到更高的生存獲益結(jié)果。

③ 免疫的長(zhǎng)效低毒特色

PD1/PDL1免疫治療打破了腫瘤環(huán)境中的對(duì)T細(xì)胞的活性抑制，扭轉(zhuǎn)了體內(nèi)免疫的方向盤。因此，對(duì)于有效的患者，長(zhǎng)遠(yuǎn)生存成為免疫的特色。而同時(shí)低毒屬性也是免疫能夠作為長(zhǎng)期鞏固治療患者能否耐受的重要基礎(chǔ)。

因此，PACIFIC研究的成功并不是偶爾，而是免疫時(shí)代為III期肺癌患者帶來(lái)的新契機(jī)，是III期的里程碑式事件。

“I”藥在III期肺癌維持鞏固的成功是肺癌治療一大轉(zhuǎn)折點(diǎn)，研究者積極使用免疫藥物這一利器來(lái)探索腫瘤長(zhǎng)生存之道，全方位的鞏固研究迅速開(kāi)啟，免疫治療開(kāi)始大展拳腳。僅I藥，目前就深入開(kāi)展了多項(xiàng)肺癌研究，里面貫穿了免疫鞏固的理念。

PACIFIC2研究：不可切除III期NSCLC患者在同步放化療時(shí)加上“I”藥，并在療程結(jié)束后繼續(xù)使用“I”藥?kù)柟讨委?。?期試驗(yàn)。