皮膚不良反應(yīng)一般在開始免疫治療后3.6周出現(xiàn)，通常在根據(jù)治療指南進(jìn)行謹(jǐn)慎監(jiān)測和糖皮質(zhì)治療后的4-8周或14周內(nèi)消退。

使用伊匹單抗治療的患者，皮膚不良事件發(fā)生率為45-50%，帕博利珠單抗或納武單抗為30-40%。

雖然兩類免疫檢查點(diǎn)抑制影響的是不同的免疫靶點(diǎn)（CTLA-4，PD-1/PD-L1），但所引起的皮膚反應(yīng)類型是相似的，主要臨床表現(xiàn)為：

• 斑丘疹/皮疹

• 瘙癢

• 白癜風(fēng)

• 苔癬樣反應(yīng)

• 黏膜毒性

伊匹單抗引起的皮膚不良反應(yīng)嚴(yán)重程度從輕微瘙癢（非皮疹）到中毒性表皮壞死松解癥（TEN）和伴嗜酸性粒細(xì)胞增高和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS），后兩者均是威脅生命的皮膚病。

PD-1抑制劑最常見的皮膚不良反應(yīng)是苔蘚樣病變、白癜風(fēng)和瘙癢。但當(dāng)伊匹單抗與納武單抗聯(lián)用時(shí)，皮疹（55%）和瘙癢（47%）更常見。

目前已報(bào)告的與免疫檢查點(diǎn)抑制劑有關(guān)的皮膚不良反應(yīng)，如表1所示：

表1.免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)皮膚不良反應(yīng)

對于免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的皮膚毒性，需要根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度進(jìn)行處理。糖皮質(zhì)激素（潑尼松龍或等效藥）是主要治療方法。一般治療措施包括嚴(yán)格的防曬、支持治療（補(bǔ)充液體和電解質(zhì)、抗生素治療等），嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的患者可能需要住院治療。

 1級和2級皮膚不良反應(yīng)的治療 

• 輕度皮膚不良反應(yīng)（1級和2級）可給予局部糖皮質(zhì)激素（中、高劑量）和口服抗組胺藥治療。

• 持續(xù)性和長期2級皮膚不良反應(yīng)，可使用全身糖皮質(zhì)激素（潑尼松龍，0.5-1 mg/kg/24h，口服；或等效藥），在一個(gè)月內(nèi)逐漸增加劑量。

• 如果治療一周后仍未改善，應(yīng)按照3級皮膚不良反應(yīng)來處理。在某些情況下，也應(yīng)考慮短期內(nèi)停用免疫治療。

• 對1-2級皮膚不良反應(yīng)，可以繼續(xù)進(jìn)行免疫治療或跳過下次用藥直至皮疹完全消退或改善至1級，以及全身糖皮質(zhì)激素用藥劑量≤7.5mg潑尼松龍（或等效藥）。

• 持續(xù)性瘙癢可以用加巴噴丁、多塞平、米氮平或阿瑞吡坦治療。

 3級皮膚不良反應(yīng)的治療 

• 除局部使用糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥外，出現(xiàn)3級皮膚不良反應(yīng)，應(yīng)立即給予全身糖皮質(zhì)激素（潑尼松龍，1-2 mg/kg/24h，口服或注射）治療。

• 出現(xiàn)3級皮膚不良反應(yīng)，建議暫時(shí)停止免疫治療，直至皮膚癥狀改善至1級，然后根據(jù)患者的風(fēng)險(xiǎn)/獲益比重新評估是否進(jìn)行免疫治療。

• 如果皮膚不良反應(yīng)仍為1級且糖皮質(zhì)激素劑量已經(jīng)減少至10mg 潑尼松龍或等效藥/天，治療可在最后一劑免疫治療后12周內(nèi)重新開始。就糖皮質(zhì)激素的用藥而言，如果皮膚癥狀改善至1級，應(yīng)在至少1個(gè)月的時(shí)間內(nèi)緩慢減少用藥劑量。

• 如果由于復(fù)發(fā)而不能減少全身潑尼松劑量至7.5-10 mg/天，應(yīng)考慮永久停用免疫治療。

4級皮膚不良反應(yīng)的治療 

• 出現(xiàn)4級皮膚不良反應(yīng)，應(yīng)永久停止治療、采取支持措施，相關(guān)病例的應(yīng)用也應(yīng)停止。此時(shí)，高劑量全身糖皮質(zhì)激素是必需的（潑尼松龍，1-2mg/kg/24h，口服或注射），應(yīng)在至少一個(gè)月的時(shí)間內(nèi)逐漸減少用藥劑量（同3級處理建議）。

• 對于4級皮膚反應(yīng)惡化或?qū)ΠY治療5-7天效果不佳的患者，可能還需要額外的免疫抑制治療（英夫利西單抗，霉酚酸酯，環(huán)孢菌素）。

• 需要永久停用免疫治療的嚴(yán)重威脅生命的皮膚反應(yīng)：全身剝脫性皮炎，全層皮膚潰瘍，潰瘍性或大皰性皮炎，皮膚壞死和史蒂芬斯-強(qiáng)森癥候群（SJS）或中毒性表皮壞死松解癥（TEN）。急性全身性發(fā)疹性膿皰病和DRESS綜合征也是危及生命的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，也需要永久停用免疫治療。

 不常見皮膚反應(yīng)的治療 

• 自身免疫性疾病，如皰性類天皰瘡，可選擇局部用藥和口服激素治療。

• 結(jié)節(jié)病的治療也是如此（局部用藥和口服激素治療）。

• 對于尋常型銀屑病，建議進(jìn)行局部使用激素以及維生素D類似物或UVB（中波紫外線）治療。

  參考文獻(xiàn)  

Plachouri KM, Vryzaki E, Georgiou S. Cutaneous Adverse Events of Immune Checkpoint Inhibitors: A Summarized Overview. Curr Drug Saf. 2019;14(1):14-20.