對(duì)于醫(yī)生來(lái)說(shuō)，需要對(duì)患者出現(xiàn)的癥狀是否為免疫治療的不良反應(yīng)、不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度做出快速判斷，并需掌握處理不良反應(yīng)的用藥方案和停止免疫藥物的指證，還需要知道哪些不良反應(yīng)是自己可以解決的，哪些是需要專(zhuān)科醫(yī)生的協(xié)助會(huì)診。
希望以下講的內(nèi)容能對(duì)大家的臨床工作有所幫助。目前，用于臨床的免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要包括三種藥物：PD-1、PD-L1、CTLA-4單抗，今天講的免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)主要是這三種藥物所產(chǎn)生的。這是一張簡(jiǎn)單示意圖，最左邊表示的是人體正常的免疫系統(tǒng)的狀態(tài)。我們的免疫系統(tǒng)在發(fā)揮作用的時(shí)候，會(huì)受到兩種力量制約，一種力量是抑制免疫系統(tǒng)，一種力量是激活免疫系統(tǒng)，只用當(dāng)兩種力量均衡的情況下，人體的免疫系統(tǒng)才能正常。簡(jiǎn)單地說(shuō)，人體免疫系統(tǒng)不是越強(qiáng)越好，而是處于一種平衡狀態(tài)才是最合適的，如果免疫抑制，那么就可能會(huì)出現(xiàn)腫瘤、免疫缺陷病等疾病；如果免疫過(guò)度激活，人體免疫細(xì)胞反而會(huì)攻擊我們自身器官，產(chǎn)生諸如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡、肌炎等自身免疫病。因此，人體的免疫系統(tǒng)想要維持的局面是：既不能出現(xiàn)免疫缺陷，讓“外敵”-腫瘤有可乘之機(jī)；也不能過(guò)強(qiáng)，攻擊自己的組織從而產(chǎn)生自身免疫病，造成“自己人打自己人”的尷尬局面。而免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑治療原本是想增強(qiáng)機(jī)體免疫，但是在治療過(guò)程中出現(xiàn)矯枉過(guò)正的情況，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)又過(guò)度激活，造成自己的免疫細(xì)胞攻擊自身的組織器官，不良反應(yīng)也就來(lái)了。那么，如果在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)時(shí)，該怎么辦呢？我們要通過(guò)各種免疫抑制劑藥物再抑制一下人體免疫系統(tǒng)，把過(guò)度激活的狀態(tài)糾正過(guò)來(lái)，重新調(diào)整天平。目前臨床上用的比較多的免疫抑制劑有：
現(xiàn)在免疫檢查點(diǎn)抑制劑用藥門(mén)檻越來(lái)越低了，但部分醫(yī)院在用藥前沒(méi)有對(duì)特殊人群進(jìn)行篩查就直接用藥，需引起我們警惕。
下面跟大家說(shuō)一說(shuō)免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)共同點(diǎn)：一、不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生的不良反應(yīng)譜不同
CTLA-4—— 腸炎、垂體炎、皮膚更常見(jiàn)；PD-1抑制劑——免疫性肺炎、肌肉、關(guān)節(jié)痛、甲減更常見(jiàn)。二、同一個(gè)免疫抑制劑作用于不同癌種時(shí)，產(chǎn)生的毒性譜也不相同事實(shí)上，免疫檢查點(diǎn)抑制劑其實(shí)攻擊最多的總是那幾個(gè)器官，不管外面如何風(fēng)云變幻，其實(shí)她始終有自己鐘情的器官。我們?cè)倩仡櫼幌虏涣挤磻?yīng)產(chǎn)生的機(jī)制：- 體內(nèi)免疫細(xì)胞過(guò)度活躍；
根據(jù)這些機(jī)制，我們其實(shí)可以推測(cè)出除了腫瘤外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑最喜歡攻擊人體哪些器官。首先考慮皮膚和黏膜豐富的消化道、呼吸道，因?yàn)槠つw和黏膜是抵抗外來(lái)微生物感染的重要屏障，免疫反應(yīng)非?；钴S。因此，皮膚、消化道（腸道的淋巴組織異常豐富）、肺是非常容易受到免疫檢查點(diǎn)抑制劑攻擊的器官。不僅僅是免疫檢查點(diǎn)抑制劑、自身免疫病、風(fēng)濕病最喜歡攻擊的也是這些器官。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以導(dǎo)致自身免疫抗體增多，那么增多的這些抗體去哪里了呢? 他們會(huì)在全身血液中游走，會(huì)沉積到人體的各個(gè)器官。此外，他們也有特別喜歡的器官，比如內(nèi)分泌系統(tǒng)，肌肉和骨骼還有具有強(qiáng)大代謝和免疫功能的肝臟和腎臟（抗原抗體復(fù)合物最喜歡沉積的器官）。還有一些抑制劑具有“特殊癖好”，到心臟、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、眼部聚集，從而產(chǎn)生了一些比較少見(jiàn)的不良反應(yīng)。再依據(jù)每個(gè)器官的功能，相關(guān)不良反應(yīng)的癥狀也就很容易猜到了，告訴大家這些，是希望臨床醫(yī)生能夠更系統(tǒng)更全面地理解和記憶免疫檢查點(diǎn)抑制劑都能產(chǎn)生哪些不良反應(yīng)。當(dāng)然，僅僅知道常見(jiàn)的不良反應(yīng)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。三、不同不良反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間不同，大部分可逆免疫檢查點(diǎn)抑制劑不良反應(yīng)可出現(xiàn)在治療開(kāi)始時(shí)、期間、結(jié)束后的任何時(shí)間，但大多在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療開(kāi)始的3個(gè)月內(nèi)。因此，任何時(shí)候不能對(duì)不良反應(yīng)的檢測(cè)和評(píng)估放松警惕。四、不良反應(yīng)的發(fā)生率要比臨床研究和文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)生率高很多下面開(kāi)始分系統(tǒng)、按照發(fā)生率從高到低的順序跟大家講一下每個(gè)系統(tǒng)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)的癥狀及處理方法。皮膚相關(guān)不良反應(yīng)一般是出現(xiàn)比較早的，大部分在治療的前幾天或者前幾周，也有延遲出現(xiàn)的。大多數(shù)反應(yīng)比較輕，嚴(yán)重的不良反應(yīng)非常罕見(jiàn)。皮膚相關(guān)不良反應(yīng)主要的臨床表現(xiàn)有斑丘疹和瘙癢，還有水皰。斑丘疹：最常見(jiàn)的皮膚不良反應(yīng)，可能伴有瘙癢，根據(jù)皮疹的范圍大小分級(jí)。如果皮疹面積小于10%定為1級(jí)，不需要停免疫檢查點(diǎn)抑制劑，可以用些潤(rùn)膚膏，局部涂抹激素類(lèi)的藥膏或者口服抗組胺藥物，開(kāi)瑞坦、開(kāi)思婷類(lèi)的藥物。如果皮疹面積10%-30%，則定為2級(jí)。對(duì)于2級(jí)的治療，CSCO指南和ESMO指南有些差異區(qū)別，CSCO指南建議暫停治療；而ESMO指南建議如果皮疹面積10-30%，但癥狀很輕，可以繼續(xù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。2級(jí)的治療一般需要外用激素及口服激素、抗組胺藥物干預(yù)治療。如果皮疹面積大于30%定為3-4級(jí)，則需要立即停止免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。一般建議患者直接去皮膚科門(mén)診，皮膚科醫(yī)師會(huì)在外用和口服激素的基礎(chǔ)上，聯(lián)合幾種抗組胺的藥物治療，如果病情控制不佳，則需再加上其他一些免疫抑制劑。瘙癢：一般來(lái)說(shuō)，輕微的瘙癢，使用外用激素類(lèi)藥膏，或口服抗組胺藥物就可以處理，但如果患者出現(xiàn)非常強(qiáng)烈、廣泛的瘙癢，甚至皮膚都抓破了，那么，首先考慮暫停免疫檢查點(diǎn)抑制劑，并使用激素類(lèi)藥膏，口服抗組胺藥物治療，待恢復(fù)到1級(jí)后再繼續(xù)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑。如果患者瘙癢癥狀非常強(qiáng)烈且嚴(yán)重影響生活，這時(shí)一定要請(qǐng)皮膚科幫忙解決。大皰和脫皮：類(lèi)似于下面這兩幅圖的表現(xiàn)，此種情況如果不及時(shí)處理，再發(fā)展下去，就會(huì)合并感染，嚴(yán)重時(shí)危及生命。因而一旦患者出現(xiàn)這種嚴(yán)重的威脅生命的水皰性疾病，表皮壞死松解癥和DRESS，考慮永久停用免疫檢查點(diǎn)抑制劑。皮膚血管瘤：這個(gè)不良反應(yīng)大部分是由于使用卡瑞利珠單抗導(dǎo)致的。皮膚血管瘤大部分都是單發(fā)，可以通過(guò)觀察，預(yù)防感染等措施，不需要使用激素類(lèi)藥物進(jìn)行治療。
講完皮膚部分，接下來(lái)講容易受到攻擊且與外界密切接觸的消化道和呼吸道的不良反應(yīng)。
胃腸道不良反應(yīng)主要表現(xiàn)是腹瀉/結(jié)腸炎，這是非常常見(jiàn)的不良反應(yīng)。CTLA-4抑制劑的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于PD-1/PD-L1 抑制劑，出現(xiàn)在治療的任意時(shí)間點(diǎn)，而 PD-1/PD-L1 抑制劑的不良反應(yīng)一般出現(xiàn)在用藥后的3個(gè)月。大多數(shù)患者病變?cè)诒容^靠下的乙狀結(jié)腸和直腸，累及胃和小腸比較罕見(jiàn)，結(jié)腸鏡多表現(xiàn)為黏膜紅斑、糜爛、潰瘍形成。主要表現(xiàn)為腹瀉，還可出現(xiàn)腹痛、大便帶血和黏液、發(fā)熱等癥狀，少部分患者可能會(huì)合并口腔潰瘍、肛門(mén)病變（肛瘺、膿腫、肛裂）以及關(guān)節(jié)疼痛、內(nèi)分泌紊亂、皮膚病變等腸外表現(xiàn)。腹瀉次數(shù)小于4次/天，沒(méi)有腹痛、大便帶血這些癥狀的，屬于輕度1級(jí)不良反應(yīng)，因?yàn)楹芏嗷颊叨际腔熉?lián)合免疫治療，化療本身也可以引起腹瀉，治療過(guò)程中感染也會(huì)引起腹瀉，當(dāng)患者出現(xiàn)腹瀉的癥狀，我們首先除外感染因素，對(duì)癥止瀉治療觀察看看。一般情況下，對(duì)癥治療病情就能好轉(zhuǎn)，不需要停免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。 腹瀉次數(shù)4-6次/天，伴有腹痛、大便帶血、帶粘液這些癥狀的，屬于2級(jí)不良反應(yīng)。 腹瀉次數(shù)大于7次/天，伴有劇烈腹痛、大便帶血、帶粘液這些癥狀的，屬于3級(jí)不良反應(yīng)。 出現(xiàn)脫水、休克、腸穿孔這些危及生命的癥狀時(shí)，屬于4級(jí)不良反應(yīng)。
對(duì)于免疫治療相關(guān)腸炎的病人，處理經(jīng)驗(yàn)是：先除外感染性病因，對(duì)癥支持1-2天，如果沒(méi)有好轉(zhuǎn)，就開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性用激素治療，2級(jí)腸炎先暫停免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，靜脈激素1mg/kg/d用2-3天，如果癥狀未緩解，增加到2mg/kg/d（如果有需要明確病因，再做腸鏡下活檢）。3級(jí)-4級(jí)，靜脈激素2mg/kg/d，觀察2-3天效果不好，聯(lián)合別的免疫抑制劑，英夫利西單抗或者維多珠單抗。免疫相關(guān)性肺炎是危及生命的嚴(yán)重的不良反應(yīng)。一般發(fā)生在治療后的2-3個(gè)月，處理起來(lái)要比腸炎更積極一些。卵巢癌患者都是女性，很少有吸煙病史，肺部基礎(chǔ)疾?。–OPD、肺纖維化）也比肺癌病人要少，所以免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)病率不高，但是不代表沒(méi)有。由于免疫相關(guān)性肺炎來(lái)勢(shì)洶洶，進(jìn)展很快，所以各位臨床醫(yī)生需迅速診斷，及時(shí)停藥，以免錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)。
肺癌病人，肺炎報(bào)道小于5%，但是實(shí)際上肺炎的發(fā)生率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于這個(gè)比率，有報(bào)道能達(dá)到20-40%。免疫相關(guān)性肺炎的臨床癥狀主要包括呼吸困難（53%）、活動(dòng)耐量下降，咳嗽（35%）、發(fā)熱（12%）或胸痛（7%），但大約1/3 患者無(wú)任何癥狀，僅有影像學(xué)異常。診斷的主要依據(jù)是胸部CT，多見(jiàn)磨玻璃結(jié)節(jié)影或斑片結(jié)節(jié)浸潤(rùn)影，需要和炎癥鑒別。建議患者用免疫檢查點(diǎn)抑制劑之前拍一個(gè)胸部CT，作為基線評(píng)估。肺癌一般采用CT評(píng)估原發(fā)灶，所以建議服用免疫藥物卵巢癌患者，3-6個(gè)月做一次胸部CT檢查，如果出現(xiàn)胸悶、氣促、咳嗽這些癥狀，要隨時(shí)做胸部CT。根據(jù)患者的癥狀和CT的情況判斷輕中重度，處理經(jīng)驗(yàn)是：一旦發(fā)現(xiàn)患者肺上有可疑病變，輕度的患者會(huì)先暫時(shí)觀察，檢查感染性指標(biāo)，先經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，3-4周再拍CT評(píng)估。有的患者直接就表現(xiàn)出呼吸急促、咳嗽癥狀，CT病變范圍大于25%，這種屬于2級(jí)，2級(jí)病人直接就停免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物，使用經(jīng)驗(yàn)性抗生素聯(lián)合激素治療。有的患者發(fā)現(xiàn)就已經(jīng)3級(jí)（有臨床癥狀 胸部病變大于50%），有的是2級(jí)控制不佳進(jìn)展，發(fā)展到3-4級(jí)，治療還是比較困難，建議盡快開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性抗生素聯(lián)合大劑量激素沖擊治療48h，如果癥狀沒(méi)有改善，再聯(lián)合丙種免疫球蛋白或者其他的免疫抑制劑進(jìn)行治療。免疫相關(guān)性肺炎患者大部分對(duì)激素有效，但是15%-30%患者對(duì)激素沒(méi)有反應(yīng)，這部分患者的預(yù)后就比較差。我們科碰見(jiàn)過(guò)好幾例，有一例死于免疫相關(guān)性肺炎。所以對(duì)肺炎的處理一定要積極。下面說(shuō)一下免疫檢查點(diǎn)抑制劑喜歡攻擊的器官。首先第一個(gè)最容易受到攻擊的就是人體的內(nèi)分泌系統(tǒng)。大家可能對(duì)皮膚、腸道、肺都能有一個(gè)感官的認(rèn)識(shí)，對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)很難有一個(gè)直觀的印象。那么我們先簡(jiǎn)單了解一下內(nèi)分泌家族。 在開(kāi)始免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療前，建議患者完善甲功、血糖（空腹葡萄糖、糖化血紅蛋白）、腎上腺功能（8am促腎上腺皮質(zhì)激素ACTH和皮質(zhì)醇，必要時(shí)加測(cè)4pm和12am的ACTH和皮質(zhì)醇，了解激素節(jié)律變化）檢查。甲狀腺：功能異常的發(fā)生概率大約為6-20%，包括甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)。一般在治療后1個(gè)月出現(xiàn)。如果在治療過(guò)程中，患者出現(xiàn)淡漠、乏力、虛胖、便秘、嗜睡等癥狀，首先考慮甲減的可能（甲功檢查表現(xiàn)為T(mén)SH升高、FT4降低）。有部分患者沒(méi)有癥狀，但在規(guī)律復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)的TSH 、FT4異常，那么TSH在4-10之間，可觀察，如果TSH大于10，可以開(kāi)始甲狀腺素替代治療。有臨床癥狀的甲減，建議甲狀腺素替代治療。需要注意的是，單純甲減的患者不需要停免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，每4周檢測(cè)一次甲功，甲狀腺素替代治療即可，不需要糖皮質(zhì)激素治療。但是這里需要跟因?yàn)榇贵w炎導(dǎo)致的中樞性甲減（垂體損傷導(dǎo)致的甲減）相鑒別。當(dāng)患者出現(xiàn)多吃多喝還不長(zhǎng)肉、煩躁心悸的癥狀，要考慮可能出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)，甲功表現(xiàn)為FT4升高、TSH降低，促甲狀腺受體抗體（TRAb）、甲狀腺過(guò)氧化物酶（TPO）可能也會(huì)出現(xiàn)異常。通常免疫相關(guān)性甲亢呈自限性（可以自己緩解），甚至后期或轉(zhuǎn)變?yōu)榧谞钕俟δ軠p低。因此，甲亢亞急性起以觀察為主，不需要藥物治療。對(duì)于有心悸、心慌的患者，可以給予β受體阻滯劑（倍他洛克等藥物）控制癥狀；每3-4周復(fù)查甲功；一旦出現(xiàn)甲低，可以行甲狀腺激素替代治療。出現(xiàn)甲亢，我們一般也不停藥，除非出現(xiàn)比較嚴(yán)重的甲亢毒癥，威脅生命。總結(jié)：出現(xiàn)甲減和甲亢不需要停止免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，也不需要使用糖皮質(zhì)激素治療。定期檢測(cè)甲功，甲減患者要注意除外中樞性甲減后可行甲狀腺素替代治療。腎上腺：不良反應(yīng)發(fā)生率很低，如果是免疫檢查點(diǎn)抑制劑所誘發(fā)腎上腺功能不全，那么激素分泌都會(huì)減少，特別是糖皮質(zhì)激素和醛固酮。糖皮質(zhì)激素缺乏了，就會(huì)出現(xiàn)乏力、厭食、惡心，腹瀉。醛固酮及腎上腺素分泌減少會(huì)出現(xiàn)體位性低血壓、眩暈、昏厥，甚至發(fā)生休克。如果出現(xiàn)這些癥狀，一定要想到評(píng)估腎上腺功能（ACTH和皮質(zhì)醇激素）。垂體：在CTLA-4抗體治療的患者中比較多見(jiàn)，一般在治療后8-9周出現(xiàn)，PD-1抗體治療后10-24周發(fā)生。如果出現(xiàn)無(wú)法解釋的持續(xù)頭痛或視覺(jué)障礙、乏力、發(fā)熱，應(yīng)讓患者盡快完善促激素檢測(cè)和靶腺體功能以及垂體MRI確診，同時(shí)要暫停免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，并使用激素沖擊治療及激素替代治療。內(nèi)分泌系統(tǒng)出現(xiàn)的不良反應(yīng)，除了垂體炎需要糖皮質(zhì)激素處理外，其他不良反應(yīng)皆是使用激素替代治療及對(duì)癥治療。胰島：分泌胰島素，是調(diào)節(jié)血糖的腺體。腫瘤患者在治療過(guò)程中，因?yàn)闀?huì)用到糖皮質(zhì)激素，所以血糖會(huì)有波動(dòng)，一般停止治療后，血糖會(huì)恢復(fù)，如果持續(xù)存在，稍微給一些降糖藥物便能恢復(fù)。5、肝臟毒性 免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肝臟不良反應(yīng)最常出現(xiàn)在首次用藥后8~12 周。因?yàn)槊總€(gè)治療周期，患者至少查一下血常規(guī)和肝腎功能，所以肝臟不良反應(yīng)比較容易發(fā)現(xiàn)。肝臟不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在轉(zhuǎn)氨酶升高，也可以伴有膽紅素升高。部分人可能出現(xiàn)非常不特異的癥狀，比如發(fā)熱、食欲減低、厭食，這些本身就是腫瘤患者就常有的癥狀。還有一些稍微特異一點(diǎn)的癥狀，比如皮膚發(fā)黃、尿色加深。 治療過(guò)程中，如果患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，首先我們要排除一下是否有肝炎病史、脂肪肝、酒精肝、有沒(méi)有使用肝損傷藥物（因?yàn)楸旧砘熎陂g也會(huì)有肝損傷）以前是否有自身免疫性肝炎、還有重要一點(diǎn)，一定要評(píng)估是否出現(xiàn)了肝轉(zhuǎn)移，排除這些因素后，我們才考慮免疫相關(guān)性肝損傷。根據(jù)轉(zhuǎn)氨酶的數(shù)值進(jìn)行分級(jí)，如果轉(zhuǎn)氨酶值小于正常值3倍，定為輕度，我們一般是不停免疫藥物，而采取對(duì)癥保肝治療，并密切觀察肝功能變化。如果轉(zhuǎn)氨酶值正常值3-5倍，定為中度，則需要暫停一下免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，并進(jìn)行保肝治療，密切觀察肝功能變化，也可以考慮用激素；但如果肝功能繼續(xù)惡化，就需要盡早用激素治療。轉(zhuǎn)氨酶值大于正常值5-20倍，定為重度，要永久停免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，保肝對(duì)癥治療聯(lián)合激素，密切監(jiān)測(cè)肝功，如果效果不好，可以再聯(lián)合1種免疫抑制劑，如他克莫司。此外，如果轉(zhuǎn)氨酶升高大于1級(jí)，膽紅素升高大于1.5倍也歸到重度損傷。如果有肝轉(zhuǎn)移患者，本身轉(zhuǎn)氨酶就高，一般在2級(jí)肝臟毒性以?xún)?nèi)的肝功能是可以進(jìn)行免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療；如果出現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肝臟損傷，ALT/AST升高超過(guò)基線的50%，并持續(xù)1 周以上，需永久停止免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。下面說(shuō)一下發(fā)生率也比較高的關(guān)節(jié)和肌肉不良反應(yīng)，大部分腫瘤患者或多或少都存在肌肉骨骼癥狀，所以肌肉和骨骼不良反應(yīng)臨床試驗(yàn)報(bào)道比較多，未必都是真正的不良反應(yīng)。
真正的免疫相關(guān)性關(guān)節(jié)不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間為治療后2個(gè)月-24個(gè)月不等，主要表現(xiàn)跟類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一樣的，早期癥狀是早上起來(lái)時(shí)候手、足小關(guān)節(jié)僵硬，能持續(xù)30-60分鐘，伴有疼痛、腫脹；再?lài)?yán)重的話會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形。癥狀較輕的患者應(yīng)用非甾體類(lèi)抗炎藥（布洛芬）或小劑量激素后即能得到緩解，重者則有可能需要聯(lián)合其他免疫抑制劑治療。如果出現(xiàn)比較典型的關(guān)節(jié)疼痛癥狀，建議患者去風(fēng)濕科進(jìn)一步就診，評(píng)估一下嚴(yán)重程度，再與我們腫瘤科醫(yī)生共同決策下一步治療方案，一般來(lái)說(shuō)關(guān)節(jié)性損傷預(yù)后比較好，一般不停止使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑。與關(guān)節(jié)炎相比，免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的肌炎少見(jiàn)。一般發(fā)生在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的前兩個(gè)月，發(fā)病比較急性。患者臨床常表現(xiàn)為肌痛、肌無(wú)力，并可有肌酸肌酶的升高、嚴(yán)重時(shí)可能累及呼吸肌或心肌危及生命。少數(shù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致肌炎（包括心肌炎）患者還有可能合并重癥肌無(wú)力，這種情況一定要積極處理。在使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑期間，一定要注意肌酸激酶變化和以及全身肌肉疼痛評(píng)估，如果患者僅表現(xiàn)為肌痛，可對(duì)癥止疼治療，并繼續(xù)免疫治療，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)肌酶水平。如果肌酶出現(xiàn)輕至中度升高，但患者沒(méi)有任何癥狀，也可以繼續(xù)觀察或先暫停一下免疫治療。對(duì)于中至重度肌炎的患者，建議加用糖皮質(zhì)激素治療。之前有報(bào)道稱(chēng)腎損傷發(fā)生率不太高，最近研究發(fā)現(xiàn)腎臟不良反應(yīng)的發(fā)生率能達(dá)到9.9%-29% ，這發(fā)生率也不低了。因?yàn)槟I臟是免疫復(fù)合物喜歡沉積的器官。急性腎損傷一般發(fā)生在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后數(shù)周至數(shù)月，腎小管間質(zhì)性腎炎是最常見(jiàn)的腎臟不良反應(yīng)。腎臟損傷主要的表現(xiàn)是肌酐的升高，因?yàn)槟I功能查的比較多，很少在發(fā)展到3級(jí)以上才開(kāi)始進(jìn)行干預(yù)治療。
導(dǎo)致腎臟損傷的因素就更復(fù)雜多樣，因此，一定要詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史，“是不是最近喝的水太少”“有沒(méi)有腹瀉及感染等腎前性損傷”“有沒(méi)有吃布洛芬”、芬必得非甾體抗炎藥及奧美拉唑等質(zhì)子泵抑制劑這樣藥物”。對(duì)于肌酐輕度升高，小于正常值兩倍的患者，我們一般建議不停用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，先水化治療，找原因，密切檢測(cè)腎功。如果還是進(jìn)行性升高，就需要請(qǐng)腎內(nèi)科醫(yī)生評(píng)估一下腎臟損傷程度，有沒(méi)有必要腎穿明確診斷，共同商議停藥時(shí)機(jī)及啟動(dòng)免疫抑制劑干預(yù)治療時(shí)機(jī)等關(guān)鍵問(wèn)題。心血管不良反應(yīng)。雖然引起心臟損傷的概率不大，但是致死率高達(dá)40-50%。腫瘤本身、化療、免疫治療都會(huì)引起心肌的損傷，出現(xiàn)心臟損傷癥狀。已報(bào)道的不良反應(yīng)包括心肌病變（心肌炎為主）、還有心包積液、心律失常、急性冠脈綜合征和瓣膜病變等。發(fā)生時(shí)間在首次用藥后15-30天。發(fā)展非常急性或者成爆發(fā)性的，患者有胸悶、胸痛、活動(dòng)時(shí)呼吸困難以及下肢水腫等臨床癥狀，并在數(shù)天或1周-2周內(nèi)迅速加重，甚至出現(xiàn)心源性休克或心臟驟停，需要立刻停用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，盡早給予甲強(qiáng)龍每日1g沖擊治療，持續(xù)3-5 天直到病情開(kāi)始好轉(zhuǎn)后減量。如24 h內(nèi)病情無(wú)緩解跡象，可加用人免疫球蛋白以及抗人胸腺免疫球蛋白（抑制作用非常強(qiáng)的抑制劑）或英夫利西單抗進(jìn)行治療。1、應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物聯(lián)合或不聯(lián)合其他心臟毒性藥物（如蒽環(huán)類(lèi)藥物阿霉素）的患者；2、出現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物其他系統(tǒng)相關(guān)毒性尤其是骨骼肌和神經(jīng)系統(tǒng)病變時(shí)要特別注意是否合并心臟副作用；3、既往患有自身免疫性疾病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)?。?/span>4、有基礎(chǔ)心臟疾?。ㄈ绻谛牟 ⑿牧λソ?、心肌炎、化療后心力衰竭病史） 的患者。胰腺損傷也比較少，胰腺包括內(nèi)分泌腺和外分泌腺，前面講到的分泌胰島素的胰島就屬于胰腺的內(nèi)分泌腺，胰腺的外分泌腺體，是專(zhuān)門(mén)分泌淀粉酶和脂肪酶。在使用免疫抑制劑早期，很多人的淀粉酶和脂肪酶有輕度的升高，但很快能恢復(fù)到正常。有些患者僅僅有淀粉酶和脂肪酶的升高，沒(méi)有任何癥狀，可以繼續(xù)免疫治療，并查一下升高的原因，是否有轉(zhuǎn)移等情況，密切監(jiān)測(cè)淀粉酶和脂肪酶的變化。如果患者有淀粉酶和脂肪酶升高，并且出現(xiàn)了腹痛、惡心、嘔吐、血糖升高的癥狀，就得提高警惕了，這可能出現(xiàn)了胰腺炎。
眼部不良反應(yīng)發(fā)生率比較低，如果患者既往沒(méi)有眼病，初次使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑出現(xiàn)的視力模糊、飛蚊癥、閃光、色覺(jué)改變、紅眼癥、畏光火光敏感、視物扭曲、視野改變、盲點(diǎn)、眼球柔軟或動(dòng)眼疼痛、眼瞼水腫或突出或復(fù)視等癥狀，要警惕眼部不良反應(yīng)。尤其是葡萄膜炎和鞏膜炎，早期治療一般很容易恢復(fù)，但是時(shí)間久了，治療就比較困難，可能有失明的風(fēng)險(xiǎn)。免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)常見(jiàn)的有重癥肌無(wú)力、格林-巴利綜合征、周?chē)窠?jīng)病變、腦膜炎、腦炎、脊髓炎。但是發(fā)生率比較低，大多數(shù)為1~2 級(jí)非特異性癥狀，3~4 級(jí)及以上發(fā)生率低于1%，一般發(fā)生在治療后6 周，癥狀不特異。格林巴利綜合征和周?chē)窠?jīng)病變是比較罕見(jiàn)的并發(fā)癥，表現(xiàn)為主要包括四肢感覺(jué)喪失、“戴手套、穿襪子”麻木感，輕癱、虛弱、感覺(jué)異常、麻木、吞咽困難，還有些人有面癱的癥狀。免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致的免疫相關(guān)性腦炎具有癥狀的多樣性和非典型性，診斷較困難，缺乏特異性，主要以頭痛、發(fā)熱、精神錯(cuò)亂、記憶力障礙、嗜睡、幻覺(jué)、癲癇發(fā)作、頸強(qiáng)、精神狀態(tài)下降、注意力受損和定向障礙等腦病癥狀為主要癥狀。無(wú)菌性腦膜炎是一種罕見(jiàn)的副作用，主要癥狀包括頸部僵硬、發(fā)燒和頭痛。橫斷性脊髓炎臨床表現(xiàn)為截癱、尿潴留及下肢感覺(jué)障礙。以上就是對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑導(dǎo)致不良反應(yīng)及其處理措施的梳理。我們?cè)俸?jiǎn)單回顧一下免疫檢查點(diǎn)治療不良反應(yīng)譜——皮膚不良反應(yīng)（最常見(jiàn)）：主要表現(xiàn)是皮疹、瘙癢和大皰。 消化道：最常見(jiàn)的腸炎，表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、便血、粘液樣便。 呼吸道：比較常見(jiàn)是免疫相關(guān)性肺炎，表現(xiàn)為呼吸困難、胸痛、咳嗽、咳痰以及CT的改變，治療要積極。 內(nèi)分泌系統(tǒng)：內(nèi)分泌系統(tǒng)中比較重要的一個(gè)等級(jí)組織還記得嗎？下丘腦指揮垂體、垂體給甲狀腺、腎上腺和性腺下發(fā)激素命令，所以會(huì)出現(xiàn)甲減、甲亢、原發(fā)性腎上腺功能減退、性功能障礙、也會(huì)出現(xiàn)指揮官垂體炎，出現(xiàn)不明原因發(fā)熱、乏力、視力障礙、頭痛。還有一個(gè)重要的腺體就是分泌胰島素的胰島損傷，影響我們的血糖。 肝臟損傷：主要表現(xiàn)是轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高。 肌肉和骨骼損傷：表現(xiàn)為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌肉疼痛、肌酸激酶升高。 腎臟損傷：表現(xiàn)為肌酐升高。
免疫相關(guān)性心肌炎：致死率比較高，表現(xiàn)為胸悶、胸痛、活動(dòng)時(shí)呼吸困難以及下肢水腫。一定要早發(fā)現(xiàn)早干預(yù)。 胰腺損傷：可表現(xiàn)為淀粉酶、脂肪酶升高，還可能有腹部疼痛的癥狀。 眼部損傷：表現(xiàn)為視物模糊、異物征。 神經(jīng)系統(tǒng)損傷：有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷腦炎、腦膜炎、脊髓炎。周?chē)窠?jīng)病變，表現(xiàn)為感覺(jué)異常，手套感、襪子感等。 重癥肌無(wú)力：雙眼瞼下垂，看東西雙影、肌無(wú)力、喝水嗆咳等。
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