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▎學術(shù)經(jīng)緯/報道 每年9月，是國際阿爾茨海默病協(xié)會（ADI）倡導(dǎo)的“世界阿爾茨海默病月”。根據(jù)ADI的報告，每隔3秒，全世界就會多一位阿爾茨海默?。ˋD）患者。這種疾病將使患者逐漸失去過往幾十年的記憶，“孤零零”地走向人生的終點。
另一方面，這種神經(jīng)退行性疾病目前還沒有治愈的方法。多家藥企花費十數(shù)年時間為AD開發(fā)的新藥物，卻幾乎全軍覆沒。沉重的疾病負擔促使科學家們不斷尋找攻克AD的新途徑。美國德克薩斯大學達拉斯分校（University of Texas at Dallas）杜蘅教授領(lǐng)銜的一支科研團隊，基于對患者和動物模型的分析，帶來了一種可能的治療策略。他們發(fā)現(xiàn)，對“饑餓素”（ghrelin）的抵抗與AD的記憶喪失、認知障礙有關(guān)?！犊茖W》子刊Science Translational Medicine近期以封面文章介紹了這項成果。
那么，“饑餓素”是啥？從字面意思看跟“饑餓”有關(guān)，為啥能和AD扯上關(guān)系？這是一種在胃中產(chǎn)生的激素，能向大腦發(fā)出信號，調(diào)節(jié)能量平衡和體重。它確實能夠促進食欲，但有意思的是，相關(guān)研究表明，這種激素也可能與學習和記憶有關(guān)。大腦中有一個叫海馬體的腦區(qū)對于學習、記憶和情緒至關(guān)重要，也是AD首先攻擊的區(qū)域之一。名為β淀粉樣蛋白的毒性蛋白在海馬體堆積，造成神經(jīng)細胞死亡，被認為是AD的一個早期癥狀。在健康的海馬體中，饑餓素會與其受體GHSR1α相結(jié)合，而這種受體又會與多巴胺激活受體（DRD1）組合，兩者形成一個蛋白質(zhì)復(fù)合體，幫助腦細胞之間通信，最終維持記憶。
▲研究團隊主要成員Jing Tian博士、Lan Guo教授與杜蘅教授（圖片來源：UTD官網(wǎng)）分析AD患者死后的腦組織樣本，杜蘅教授與同事觀察到，β淀粉樣蛋白會與海馬體的饑餓素受體結(jié)合。AD小鼠模型中的實驗進一步證實，饑餓素受體被β淀粉樣蛋白“劫持”后，無法與多巴胺受體組合，導(dǎo)致神經(jīng)之間的突觸連接丟失，記憶受到損傷。這種情況讓研究人員聯(lián)想到了我們熟悉的糖尿病。由于胰島素抵抗，補償效應(yīng)使得早期II型糖尿病患者的體內(nèi)產(chǎn)生更多的胰島素去結(jié)合胰島素受體，但是無論身體產(chǎn)生多少胰島素，胰島素受體都難以激活下游的生化反應(yīng)，將血液里的葡萄糖送入細胞內(nèi)。類似地，在AD患者的腦中，由于β淀粉樣蛋白結(jié)合了饑餓素受體，無論身體再怎么增加饑餓素，并讓腦中的GHSR1α數(shù)量增多，無奈這些受體無法行使功能?！盎谖覀兊陌l(fā)現(xiàn)，AD或許與饑餓素抵抗有關(guān)。” 杜教授說。
▲在AD患者的大腦海馬體中，淀粉樣蛋白沉積與饑餓素受體結(jié)合（圖片來源：參考資料[1]）這項新發(fā)現(xiàn)也讓近期一項受滯的臨床試驗有了一個合理的解釋。在這項臨床試驗中，研究人員使用一種名為MK0677的化合物，試圖激活大腦中的GHSR1α，但結(jié)果表明MK0677無法減緩AD的進展。“我們的假設(shè)是，饑餓素受體與多巴胺受體的分離或許是影響AD患者認知的原因。”為了驗證這一猜想，杜蘅團隊的研究人員給AD小鼠模型同時注射了MK0677和另一種激活多巴胺受體的化合物。按照設(shè)想，當饑餓素受體受到保護，同時增強多巴胺受體，可以促進兩種受體形成復(fù)合物。果不其然！同時注射兩種藥物后，AD小鼠的認知和記憶得到了改善，海馬區(qū)神經(jīng)細胞之間的連接增強，病變減少?！?strong>同時激活兩種受體才是關(guān)鍵！”杜教授表示。
▲同時使用兩種受體的激動劑顯著增強了AD小鼠腦中的突觸（圖片來源：參考資料[1]）
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