他汀廣泛應用于心血管疾病的一級預防和二級預防，其他藥物聯(lián)用的可能性非常大，考慮其相互作用十分必要。

卷首語

動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）是我國居民致死致殘的主要原因，公認的膽固醇理論表明血脂異常是ASCVD的罪魁禍首，也開啟了人類與膽固醇的百年戰(zhàn)爭。

在這波瀾壯闊的抗爭歷史中，他汀是人類掌握的降膽固醇最有利的武器，它的問世在ASCVD防治中具有里程碑式的意義。本專欄旨在聚焦他汀，全面解析他汀，帶大家系統(tǒng)、深入了解他汀的點點滴滴。

血脂探秘丨第八集：“傷肝又傷腎”？這“鍋”它不背！

近年來，大量循證醫(yī)學證據(jù)表明他汀能有效降低膽固醇水平及心血管事件風險，同時安全性高，不良反應發(fā)生率低，他汀已成為目前公認的最重要的調(diào)脂藥物，被廣泛應用于ASCVD防治的各個階段。

由于ASCVD往往合并多種慢性疾病，而且并發(fā)癥復雜多樣，所以臨床實踐中他汀與其他藥物聯(lián)合使用不可避免，然而許多藥物能夠與他汀發(fā)生相互作用，其嚴重者可引起橫紋肌溶解、急性腎功能衰竭甚至死亡，因此需引起大家重視。

他汀的代謝特點

藥物相互作用通常包括藥效學相互作用和藥動學相互作用。他汀高度選擇性抑制HMG-CoA還原酶，對其他酶或受體常無親和力，這表明在他汀的藥效水平，即作用部位上，它們不易受其他藥物的影響。

然而，在藥動學水平，即他汀的吸收、分布、代謝、排泄上，包括半衰期（t_1/2）、血漿最大濃度(C_max)、生物利用度、親脂性、代謝途徑等，他汀之間存在重大差異，導致各自不同的藥物相互作用，如表1^[1]。

表1：不同他汀的藥動學特點比較

需要重點強調(diào)的是，阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀主要經(jīng)細胞色素酶CYP3A4代謝，而CYP3A4在人類CYP450超家族（CYP450參與了90%以上的藥物代謝）中是占主導地位的，其參與的藥物代謝占CYP450超家族總代謝藥物的50%，即經(jīng)CYP3A4代謝的底物非常廣泛，因此阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀與其他藥物的相互作用就會較多。

一般而言，主要的CYP3A4誘導劑有：苯妥英、苯巴比妥、利福平、地塞米松、環(huán)磷酰胺等，這些藥物合用會導致阿托伐他汀、辛伐他汀等降脂作用減弱；而主要的CYP3A4抑制劑有：酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、紅霉素、克拉霉素、三環(huán)抗抑郁藥、奈法唑酮、文拉法辛、氟伏沙明、氟西汀、舍曲林、環(huán)孢素、他克莫司、地爾硫革、維拉帕米、蛋白酶抑制劑、咪達唑侖、皮質(zhì)激素、葡萄柚汁、他萸昔芬、胺碘酮等，這些藥物與阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀等聯(lián)合應用時，會導致他汀生物利用度增加，血漿濃度升高，使他汀類藥物不良反應危險性增加，尤其是肌病危險性上升。

而瑞舒伐他汀90%是以原形排泄，僅僅約10%經(jīng)CYP2C9代謝，故瑞舒伐他汀與其他藥物之間的相互作用可能性就會明顯減少，這樣就能顯著減少藥物間相互作用所帶來的不良反應。

他汀與常見心血管藥物的相互作用

接下來介紹一下他汀與常用心血管藥物間的相互作用，以期引起大家的警惕。

• 鈣拮抗劑：是臨床中常用的降壓藥物，其中非二氫吡啶類鈣拮抗劑地爾硫卓和維拉帕米是CYP3A4抑制劑，因此它們的使用有可能導致部分他汀的血藥濃度升高，有研究顯示地爾硫卓使洛伐他汀的AUC增加3. 6倍，Cmax從6±2 ng/mL 增加到26±9 ng/mL，使辛伐他汀的Cmax增加3. 6倍，AUC增加5倍，t_1/2延長2. 3倍^[2]。而二氫吡啶類鈣拮抗劑中的氨氯地平是CY3PA4 的底物且抑制該酶，10 mg 氨氯地平和80 mg 辛伐他汀同時服用會使辛伐他汀的暴露量增加77%^[3]；因此美國藥品監(jiān)督管理局（FDA）指出，氨氯地平與辛伐他汀聯(lián)用會增加肌肉毒性風險，而與地爾硫卓用時最好選擇不經(jīng)CY3PA4代謝的他汀。

• 胺碘酮：是臨床常用抗心律失常藥物，需經(jīng)CYP3A4 和CYP2C8 代謝成去乙基胺碘酮，胺碘酮及其代謝產(chǎn)物是CYP3A4 和P-gp底物，并輕中度抑制該酶，關于胺碘酮增加他汀的肌毒性的報道很多，尤其是經(jīng)CYP3A4代謝的辛伐他汀。有藥代動力學研究顯示，辛伐他汀會使胺碘酮的Cmax 和AUC增加75%^[4]，而胺碘酮與辛伐他汀合用，顯著增加了肌病的發(fā)病率^[5]。FDA 指出，瑞舒伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀及匹伐他汀與胺碘酮聯(lián)用時不需要調(diào)整劑量，而與胺碘酮聯(lián)用時辛伐他汀的日劑量不得超過20 mg，洛伐他汀日劑量不得超過40 mg。

• 華法林：是一種常見的抗凝藥物。華法林部分經(jīng)CYP2C9代謝失活，而氟伐他汀和瑞舒伐他汀的代謝也需要CYP2C9 的參與，但有關相互作用的報道很少，有的也很輕微，無臨床意義。如果臨床需要聯(lián)用，但要在他汀起始使用和劑量調(diào)整時嚴密監(jiān)測國際標準化比值（INR）。

總 結

總體而言，他汀與其他藥物之間的相互作用并不多見，是相對安全的。但是為了確?；颊叩挠盟幇踩瑢τ诮邮芩≈委煹幕颊叨?，每次就診及轉換治療方案時均應審查患者的用藥情況，以期早期發(fā)現(xiàn)并評估藥物相互作用，并通過劑量調(diào)整、換用更安全的他汀或是停用會導致藥物相互作用的藥物來進行有效的管理。

下期預告：

他汀的多效性

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