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8月31日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)顯示泰瑞沙（甲磺酸奧希替尼片，AZD9291）用于一線治療EGFR突變陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者的上市申請（JXHS1800054/5）已審批完畢，并進(jìn)入制證階段，意味著奧希替尼正式作為NSCLC的一線療法在中國獲批。 
奧希替尼于2017年3月在中國首次獲批用于往經(jīng)表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測確認(rèn)存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞性肺癌(NSCLC)成人患者，當(dāng)時(shí)的注冊審批周期僅有7個(gè)月，創(chuàng)下了進(jìn)口藥進(jìn)入中國的最快速度記錄，距離美國首次獲批也僅有15個(gè)月。而此次作為一線療法在中國獲批，從遞交申請到正式獲批歷時(shí)10個(gè)月，距離美國獲批一線療法僅隔16個(gè)月，體現(xiàn)了我國藥監(jiān)機(jī)構(gòu)加快有臨床價(jià)值創(chuàng)新藥在國內(nèi)上市的決心和執(zhí)行力。 
2018年10月，奧希替尼已經(jīng)通過“抗癌藥醫(yī)保準(zhǔn)入專項(xiàng)談判”進(jìn)入國家醫(yī)保目錄， 作為晚期非小細(xì)胞肺癌的二線療法使用，醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)為510元（80mg/片)、 300元（40mg/片），降幅達(dá)70%，大幅減輕了肺癌患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。肺癌已成為人類因癌癥死亡的主要原因，NSCLC約占所有肺癌的80%-85%。大約10-15%的歐美NSCLC患者和30%-40%的亞洲NSCLC患者攜帶EGFR突變。這些患者對EGFR-TKIs治療特別敏感，EGFR-TKIs可以通過阻斷驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞生長的細(xì)胞信號(hào)傳遞通路來抑制腫瘤生長。另外，大約25%的EGFR陽性NSCLC患者在確診時(shí)就已經(jīng)發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移，在確診兩年以后，腦轉(zhuǎn)移患者的比例會(huì)增加到40%，這群腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存期通常不足8個(gè)月。阿斯利康開發(fā)的第一代EGFR靶向藥物易瑞沙（吉非替尼），作為EGFR靶向治療的一線標(biāo)準(zhǔn)藥物之一，開啟了晚期NSCLC的精準(zhǔn)診療時(shí)代。但是之后發(fā)現(xiàn)，接受一代EGFR-TKIs治療的患者中，約有60%的患者會(huì)由EGFR-T790M突變引起耐藥，阿斯利康為此進(jìn)行深入研究并開發(fā)了奧希替尼。奧希替尼是不可逆的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑，可同時(shí)抑制EGFR敏感突變和EGFR-T790M耐藥突變，與第一代和第二代EGFR-TKIs相比，其穿透血腦屏障的能力更強(qiáng)，對合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者具有很好的療效。隨著奧希替尼在NSCLC靶向治療中的地位不斷提升，不僅打破了晚期NSCLC患者對一二代 EGFR-TKIs 治療耐藥后無藥可用的瓶頸，也提高了EGFR陽性晚期NSCLC患者的臨床一線治療的獲益門檻。根據(jù)奧希替尼作為一代EGFR-TKIs耐藥后二線療法的真實(shí)世界用藥數(shù)據(jù)及FLAURA研究進(jìn)展后結(jié)局報(bào)道的數(shù)據(jù)，最終顯示一代EGFR-TKIs耐藥后T790M突變陽性適宜接受奧希替尼二線治療的晚期NSCLC患者不足1/4。也就是說，奧希替尼作為二線治療，受益的人群還是十分有限的，如何能夠提高EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者一線治療的生存獲益更為重要。而臨床數(shù)據(jù)方面，奧希替尼作為一線療法，在與一代EGFR-TKIs的頭對頭PK中也顯示出了更明顯的生存優(yōu)勢，將奧希替尼稱為晚期非小細(xì)胞肺癌治療的劃時(shí)代藥物并不為過。奧希替尼在中國作為二線療法獲批上市后，前9個(gè)月的銷售額就超過了5億元人民幣。隨著奧希替尼在美國、歐盟、日本陸續(xù)獲批新適應(yīng)癥并被推薦為一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案后，2018全年銷售收入達(dá)到18.6億美元，占阿斯利康腫瘤業(yè)務(wù)收入的約31%。此次在中國獲批一線療法后，奧希替尼的中國市場業(yè)績有望再上新臺(tái)階。奧希替尼從啟動(dòng)首個(gè)臨床試驗(yàn)到獲得FDA批準(zhǔn)上市，用時(shí)僅2年半，是阿斯利康史上最快的新藥研發(fā)項(xiàng)目之一。之所以能這么順利，很大一個(gè)原因就是奧希替尼在臨床試驗(yàn)中取得了出色的數(shù)據(jù)。目前，奧希替尼已經(jīng)在全球70多個(gè)國家或地區(qū)獲批一線治療EGFR突變的晚期NSCLC患者，在全球80多個(gè)國家或地區(qū)獲批二線治療EGFR-T790M突變陽性的晚期NSCLC患者。NMPA此次批準(zhǔn)奧希替尼一線治療EGFR突變晚期NSCLC主要基于III期FLAURA研究的數(shù)據(jù)，相關(guān)研究結(jié)果已發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。數(shù)據(jù)顯示，與EGFR-TKI標(biāo)準(zhǔn)一線療法相比，奧希替尼80mg作為一線用藥在無進(jìn)展生存期（PFS）方面展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢（18.9 vs 10.2個(gè)月），并且在有或無中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者中均顯示出了PFS優(yōu)勢。亞洲隊(duì)列數(shù)據(jù)（包括中國患者）與全球數(shù)據(jù)基本一致。更重要的是，中期分析的總生存期（OS）數(shù)據(jù)令人鼓舞，奧希替尼相對于標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI組可降低37%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。FLAURA研究各組中位PFS數(shù)據(jù)（月） 
安全性方面，F(xiàn)LAURA研究的數(shù)據(jù)與之前臨床試驗(yàn)的結(jié)果一致：奧希替尼作為一線療法總體耐受性良好，主要3級(jí)及以上不良反應(yīng)包括皮疹/痤瘡（1%）、腹瀉（2%）和甲溝炎（1%）。 今年4月10日-13日的歐洲肺癌大會(huì)上，阿斯利康公布了I期AURA研究2個(gè)擴(kuò)展隊(duì)列的最終分析結(jié)果，為奧希替尼一線治療EGFR突變陽性的晚期NSCLC的獲益再添新證。60名未經(jīng)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變陽性NSCLC患者分別接受每日1次的奧希替尼80mg或160mg治療，直至疾病進(jìn)展或達(dá)到其他終止治療標(biāo)準(zhǔn)。中位隨訪時(shí)間19.1個(gè)月。結(jié)果顯示，奧希替尼80mg和160mg的ORR分別為67%和87%，應(yīng)答持續(xù)時(shí)間（DoR）分別為19.3和16.7個(gè)月，中位PFS分別為22.1和19.3個(gè)月。最常見的不良反應(yīng)包括腹瀉、口腔炎、甲溝炎等。80mg組中所觀察到的不良反應(yīng)與先前的研究結(jié)果一致，未發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)。 8月9日，阿斯利康宣布FLAURA研究達(dá)到了OS的次要終點(diǎn)，奧希替尼一線治療EGFR突變陽性晚期NSCLC患者相比一代TKIs治療顯示出了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的OS改善。這也使得奧希替尼成為美國FDA認(rèn)可的史上第一個(gè)延長總生存的EGFR靶向藥！詳細(xì)數(shù)據(jù)將在不久后召開的ESMO會(huì)議上公布。 正是由于出色的臨床數(shù)據(jù)，泰瑞沙一線療法目前已經(jīng)在美國、歐盟和日本等超過70多個(gè)國家和地區(qū)獲批，并被美國《國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）非小細(xì)胞肺癌指南》、《歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）指南》、《泛亞轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者管理臨床實(shí)踐指南》和《日本肺癌指南》均列為EGFR突變陽性晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療的優(yōu)選推薦藥物。 
關(guān)于奧希替尼一線使用耐藥的擔(dān)憂，阿斯利康在2018年10月19日宣布發(fā)現(xiàn)其耐藥機(jī)制主要與MET擴(kuò)增和EGFR C797S 突變有關(guān)，而未出現(xiàn)EGFR-T790M導(dǎo)致的獲得性耐藥。為此阿斯利康在當(dāng)日同時(shí)宣布啟動(dòng)一項(xiàng)開放標(biāo)簽的多中心II期ORCHARD研究，入組的也都是接受奧希替尼一線治療后疾病進(jìn)展的晚期NSCLC患者。此外，提前謀劃的阿斯利康還在奧希替尼治療耐藥的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR+/MET+NSCLC患者中開展了代號(hào)為SAVANNAH研究的II期研究，評(píng)估奧希替尼聯(lián)合沃利替尼（和記黃埔醫(yī)藥的c-MET抑制劑）療效。4月初舉行的AACR年會(huì)公布了Ib期TATTON研究中2個(gè)隊(duì)列的中期數(shù)據(jù)。其中，奧希替尼聯(lián)合沃利替尼治療經(jīng)奧希替尼一線治療后疾病進(jìn)展的MET擴(kuò)增EGFR突變非小細(xì)胞肺癌的擴(kuò)展隊(duì)列分析結(jié)果顯示該組合具有可接受的安全性，客觀緩解率為25%，中位緩解持續(xù)時(shí)間9.7個(gè)月。AACR2019年會(huì)上同時(shí)還有多篇關(guān)于奧希替尼治療耐藥的機(jī)制研究壁報(bào)報(bào)道，探討了奧希替尼耐藥與AXL、MERTK、AKT3、MEK/ERK等信號(hào)通路蛋白之間的關(guān)系。阿斯利康不僅是研發(fā)EGFR突變靶向藥物的開路先鋒，也是肺癌治療的引領(lǐng)者。除了開啟NSCLC精準(zhǔn)治療新時(shí)代的第一代EGFR抑制劑吉非替尼，克服標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI治療T790M突變耐藥的第三代EGFR抑制劑奧希替尼，以及顯著延長III期不可切除NSCLC患者生存期的PD-L1單抗，阿斯利康的肺癌管線中還有比較多有看點(diǎn)的產(chǎn)品，包括：- 與晨泰醫(yī)藥合作，針對NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者開發(fā)具有高血腦屏障滲透性的EGFR TKI 新藥AZD3759，目前處于臨床II/III期階段；
- 針對與T790M突變耐藥相關(guān)的EGFR C797S突變新藥AZ7608，目前處于臨床前階段。
- 去年，阿斯利康與國投創(chuàng)新合資成立了迪哲（江蘇）醫(yī)藥有限公司，以加快中國本土新藥研發(fā)步伐，目前進(jìn)展最快的是JAK1抑制劑AZD4205，處于非小細(xì)胞肺癌的臨床I期階段。
- 針對其他基因突變型NSCLC的藥物，包括mTOR抑制劑AZD2014，F(xiàn)GFR抑制劑AZD4547，MEK抑制劑Selumetinib，凡德他尼 (EGFR/RET/VEGFR2抑制劑），這些藥物都被納入了一項(xiàng)正在進(jìn)行的基因分型傘式研究（SAFIR02_Lung），將根據(jù)晚期NSCLC患者高通量分子生物學(xué)分析結(jié)果，接受以上靶向藥物作為一線含鉑治療后的維持治療方案。
無敏感基因突變的肺癌患者約占所有肺癌患者的一半，阿斯利康針對這類患者也在廣泛開展腫瘤免疫治療項(xiàng)目。PD-L1單抗Durvalumab（商品名：Imfinzi）目前正在開展針對肺癌患者的單藥研究（包括ADJUVANT BR.31, PACIFIC-2, PACIFIC-5, 和 PEARL III期臨床試驗(yàn)），以及聯(lián)合Tremelimumab或化療的研究（包括 NEPTUNE, POSEDION, ADRIATIC 和CASPIAN III期臨床試驗(yàn)）。在中國，阿斯利康打造了“肺癌診療一體化中心”的治療創(chuàng)新方案，通過智能高效的診斷技術(shù)，院內(nèi)外多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作診療以及標(biāo)準(zhǔn)化的院后康復(fù)管理模式，幫助肺癌患者獲得涵蓋診斷、治療和康復(fù)環(huán)節(jié)的全病程一體化診療方案，積極做到早診早治和科學(xué)康復(fù)。相信隨著奧希替尼作為一線療法在中國獲批以及阿斯利康在肺癌領(lǐng)域豐富的管線儲(chǔ)備，中國肺癌患者的治療和生存獲益也將持續(xù)改善。
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