在短短不到一年的時(shí)間內(nèi)，美國FDA先后批準(zhǔn)了免疫聯(lián)合化療的3個(gè)肺癌的一線適應(yīng)癥，打破了肺癌日久傳統(tǒng)的一線化療用藥體系。另外，還有2項(xiàng)適應(yīng)癥已在審評中，其中一個(gè)為小細(xì)胞肺癌，目測今年會有結(jié)果。獲批的適應(yīng)癥都不要求PDL1表達(dá)，如下表可見，隨著多個(gè)新適應(yīng)癥獲批，免疫聯(lián)合化療必將成為2019年全球晚期肺癌患者的主要一線治療及發(fā)展趨勢。

當(dāng)然，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）也緊跟上世界的腳步，已經(jīng)在審評PD1+化療的2個(gè)一線治療適應(yīng)癥，小道消息稱有望馬上在春節(jié)后獲批。肺癌治療的最強(qiáng)組合，國內(nèi)自然不會放過。

其實(shí)，最新的NCCN指南也已經(jīng)在獲批前就推薦免疫聯(lián)合化療作為晚期肺癌的一線治療。無論是小細(xì)胞或非小細(xì)胞肺癌，PD1+化療都是一線治療優(yōu)先推薦。

（1） 無使用帕博利珠單抗或阿特珠單抗禁忌癥的腺癌、大細(xì)胞癌、病理類型不確定的非小細(xì)胞肺癌患者：將「（順鉑或卡鉑）+培美曲塞+帕博利珠單抗」列為首選方案。

（2）對于無使用帕博利珠單抗禁忌癥的肺鱗狀細(xì)胞癌患者，將「帕博利珠單抗+卡鉑+（紫杉醇或白蛋白紫杉醇）」列為首選方案。新增了「帕博利珠單抗+順鉑+（紫杉醇或白蛋白紫杉醇）」作為一個(gè)治療選擇。

（3）將「阿特珠單抗+卡鉑+依托泊苷」、序貫阿特珠單抗列為廣泛期小細(xì)胞肺癌的首選方案。

以上的種種獲批適應(yīng)癥及指南推薦都來源于充足的臨床數(shù)據(jù)。近年來多個(gè)III期試驗(yàn)都爆出了免疫+化療一線治療的優(yōu)勢。下表為免疫聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC的III期試驗(yàn)。可以看出無論是PD1/PDL1單抗，免疫聯(lián)合化療一線治療的各方面獲益都優(yōu)于化療，安全性稍差，但尚可控。

小細(xì)胞方面，IMPOWER133試驗(yàn)對比了Tecentriq（阿特珠單抗，atezolizumab）聯(lián)合依托泊苷+卡鉑（EP），與EP的一線療效。結(jié)果顯示，聯(lián)合組的中位OS延長了2個(gè)月（12.3m vs 10.3m）。1年OS率為atezolizumab組51.7%，對照組38.2%。atezolizumab組的中位PFS延長了0.9m（5.2m vs 4.3m）。

毫無疑問，PD1+化療是目前晚期肺癌一線治療的最佳方案，其長期療效及安全性都經(jīng)得起考驗(yàn)。2019年，臨床醫(yī)生及患者用藥策略也將往聯(lián)合治療發(fā)展，以提高獲益。

隨著K藥（Keytruda）及O藥（Opdivo）的上市，國產(chǎn)PD1也不甘示弱，短時(shí)間內(nèi)君實(shí)PD1及信達(dá)PD1先后上市，并且公布價(jià)格比進(jìn)口K藥O藥便宜數(shù)倍。

另外，就在前兩周O藥也公布了肺癌“6+7”援助計(jì)劃，優(yōu)惠后價(jià)格降了一倍。

注：價(jià)格計(jì)算不包括援助計(jì)劃。

緊隨著，還有兩家國產(chǎn)PD1的上市受理，有望近期獲批。

隨著多個(gè)國產(chǎn)PD1的上市以及各種援助計(jì)劃的公布，免疫治療不再是個(gè)高不可攀的夢。2019年，相信不久后，必將迎來人人都用得起PD1的時(shí)代。

2018WCLC上公布的PACIFIC研究隨訪結(jié)果顯示，III期不可切除NSCLC患者同步放化療之后加用Durvalumab維持治療可提高患者PFS（17.2m vs 5.6m）及OS，目前中位生存期未達(dá)到。NCCN指南也推薦Durvalumab作為同步放化療后的維持治療，推薦力度從2A升為1級。免疫作為低毒長效的維持治療方式將成為未來發(fā)展的趨勢。

試驗(yàn)共入組21名I-IIIA期（早期、中期）的非小細(xì)胞肺癌，62%是腺癌，81%均為II-IIIA期患者。在手術(shù)前先接受1-2次PD-1（opdivo）治療，然后在第二次治療4周內(nèi)安排手術(shù)。

試驗(yàn)結(jié)論：

①術(shù)前PD-1抗體的使用，不會導(dǎo)致手術(shù)時(shí)間被拖延：21位患者，20位患者是在接受了2次PD-1后按計(jì)劃完成了手術(shù)；1位患者由于出現(xiàn)了3級的免疫性肺炎，提前安排了手術(shù)，手術(shù)過程順利。從第二針O藥打完，到手術(shù)的時(shí)間是18天，完全在計(jì)劃內(nèi)（4周）。

②21位患者，在接受O藥治療前后（尚未接受手術(shù)前），拍了兩次片子。結(jié)果提示：2名患者腫瘤明顯縮小、18名患者腫瘤穩(wěn)定、1名患者腫瘤進(jìn)展，術(shù)前用1-2次PD-1，疾病控制率是96%！此試驗(yàn)為術(shù)前使用PD1帶來了臨床指導(dǎo)。

小結(jié)：目前還有PEARLS及ANVIL等多個(gè)免疫新輔助/術(shù)后鞏固試驗(yàn)在進(jìn)行，免疫治療已從多方面嘗試攻克肺癌，發(fā)揮其優(yōu)勢，大家可拭目以待。

新的一年，眾多試驗(yàn)階段靶向藥也將會獲批進(jìn)入臨床使用，而一些國外獲批的靶藥如勞拉替尼、布加替尼、TDM1等也有望在國內(nèi)上市。再加上一些醫(yī)保政策的實(shí)施將使廣大民眾有機(jī)會用到好藥（如奧希替尼等）。靶向治療可期待的展望枚不勝數(shù)。

艾維替尼（Avitinib，AC0010）是由艾森生物自主研發(fā)的國內(nèi)首個(gè)第三代EGFR靶藥，其作用如同奧希替尼（AZD9291），對EGFR常見敏感突變（19del/L858R）及T790M都有抗癌活性。該藥的1期試驗(yàn)共納入52例既往經(jīng)過EGFR靶藥治療進(jìn)展的患者，二線使用艾維替尼治療，其中87%（45例）為T790M陽性。結(jié)果顯示，患者的總體客觀有效率（ORR）為36.5%，疾病控制率（DCR）為75%。亞組分析，T790M突變的患者有效率明顯更高（42.2% vs 0%）。無進(jìn)展生存期（PFS）的估計(jì)范圍為14.0至35.6周。

2018年8月9日，CDE公示了第三十一批擬納入優(yōu)先審評程序藥品注冊申請的名單，其中備受關(guān)注的首個(gè)國產(chǎn)三代EGFR TKI-艾維替尼赫然在列，有望近期獲批，造福民生！具體審評信息如下：

達(dá)克替尼（Dacomitinib）是美國制藥巨頭輝瑞公司研發(fā)的第二代 EGFR 基因突變肺癌靶向藥物。2018 年 5 月 21 日獲得 CDE 承辦受理，并獲優(yōu)先審評資格。2018年ARCHER 1050披露的研究數(shù)據(jù)顯示，達(dá)克替尼和吉非替尼的客觀緩解率相似，分別75%和72%。接受達(dá)克替尼治療患者的無進(jìn)展生存期為14.7個(gè)月，持續(xù)反應(yīng)時(shí)間為14.8個(gè)月，完勝吉非替尼治療患者的9.2個(gè)月及8.3個(gè)月。與接受吉非替尼治療的患者相比，達(dá)克替尼組患者的總生存期得到了顯著提高，為34.1個(gè)月 vs. 26.8個(gè)月；30個(gè)月的總生存率為56.2% vs. 46.3%。達(dá)克替尼目前處于「在審評審批中」?fàn)顟B(tài)，預(yù)計(jì)在 2019 年第二季度獲批。

鹽酸恩莎替尼（X-396）是貝達(dá)藥業(yè)和控股子公司 Xcovery共同開發(fā)的高選擇性第2代ALK抑制劑，擬開發(fā)用于ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者。2018年12月27日，恩莎替尼用于此前接受過克唑替尼治療后進(jìn)展的或者對克唑替尼不耐受的ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的上市申請獲得NMPA受理（受理號：CXHS1800044、CXHS1800045、CXHS1800046）。根據(jù)貝達(dá)藥業(yè)公布的數(shù)據(jù)，鹽酸恩莎替尼對克唑替尼耐藥的ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者有良好的療效和安全性。療效性方面，獨(dú)立評審委員會（IRC）評估的整體ORR為48.7%，疾病控制率為87.8%；顱內(nèi)ORR為66.7%，顱內(nèi)病灶控制率達(dá)92.8%，整體療效和顱內(nèi)療效均達(dá)到預(yù)期指標(biāo)。恩莎替尼有望成為第一個(gè)上市的國產(chǎn)ALK靶向肺癌新藥。

達(dá)拉非尼和曲美替尼分別針對BRAF和MEK1/2的抑制劑，它們通常存在于非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤等癌種中。當(dāng)二者一起使用時(shí)，其在治療BRAF V600E突變的效果優(yōu)于單藥治療。一項(xiàng)II期研究分析57名IV期 BRAF V600E突變的非小細(xì)胞肺癌病人，受試者均接受過至少一線化療。所有病人接受口服達(dá)拉非尼聯(lián)合口服曲美替尼。 研究顯示，截止最終隨訪日期，ORR為63.2%，其中2名患者達(dá)到CR，34名患者達(dá)到PR。中位PFS為9.7個(gè)月。

2017年6月22日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼用于BRAF V600E突變的非小細(xì)胞肺癌患者。2019年1月7日，CDE已受理諾華“達(dá)拉非尼”和“曲美替尼”的上市申請。

奧希替尼（泰瑞沙，AZD9291）作為二線用藥（1代靶藥耐藥后T790M陽性可用）迅速獲得全球及中國的上市審批。但是，F(xiàn)LAURA試驗(yàn)的公布，又再次引起世界腫瘤專家對奧希替尼的重新審視。研究頭對頭比較了EGFR陽性患者一線使用一代EGFR-TKI（易瑞沙/特羅凱），或使用三代EGFR-TKI奧希替尼的療效差異。結(jié)果顯示：奧希替尼組無進(jìn)展生存期（PFS）高達(dá)18.9個(gè)月，而對照組只有10.2個(gè)月，奧希替尼幾乎翻倍！腦轉(zhuǎn)移方面繼續(xù)發(fā)揮優(yōu)勢，奧希替尼組的PFS高達(dá)15.2個(gè)月，而對照組只有9.6個(gè)月，展現(xiàn)出強(qiáng)大的入腦能力。有效率更是高達(dá)80%以上，疾病控制率為97%！

如此令人振奮的數(shù)據(jù)，也促使美國2019肺癌臨床用藥指南（NCCN指南）將奧希替尼作為EGFR陽性肺癌患者的一線用藥，且優(yōu)于其他靶向藥物選擇，給予了“preferred”首選的推薦。

值得注意的是，真實(shí)世界中，EGFR突變的患者在后線治療用到奧希替尼的幾率只有6-25%左右，占比非常少。體質(zhì)的下降，治療中各種因素引發(fā)的惡性事件，經(jīng)濟(jì)條件匱乏，未能檢測出T790M突變等因素都導(dǎo)致現(xiàn)實(shí)情況下能在一代耐藥后順利序貫三代的患者大大減少。因此，對于EGFR突變的肺癌患者朋友們來說，小編還是建議積極使用療效最佳的藥物，控制好病情，保存住體質(zhì)，獲得更長的生存期，并享受更高的生活質(zhì)量。

與其他EGFR-TKI靶向藥相比，奧希替尼穿透血腦屏障的能力更強(qiáng)，入腦濃度更高。在AURA3試驗(yàn)中，使用奧希替尼的顱內(nèi)客觀有效率（ORR）明顯優(yōu)于化療，分別為 70% vs 31% ，較化療提高了1倍多！無進(jìn)展生存期（PFS）方面，在所有腦轉(zhuǎn)移的人群中，奧希替尼組的中位PFS比化療（培美曲賽+鉑類）組延長了4.3個(gè)月（8.5m vs 4.2m）。另外，在116例腦轉(zhuǎn)移患者中，接受奧希替尼治療組的CNS進(jìn)展發(fā)生率為15%，低于化療組的24%，且CNS新發(fā)病灶數(shù)更少（11% vs 22%）。

在III期FLAURA試驗(yàn)的CNS轉(zhuǎn)移患者中，奧希替尼一線的中位PFS明顯優(yōu)于1代靶向藥，分別為15.2m vs 9.6m，一線控制腦轉(zhuǎn)移能力依然強(qiáng)悍。在所有556例患者中，出現(xiàn)CNS轉(zhuǎn)移進(jìn)展（包括新發(fā)及已知腦轉(zhuǎn)移）的發(fā)生率分別為奧希替尼組6%（17例）及1代靶向藥組15%（42例），治療過程中奧希替尼組出現(xiàn)腦進(jìn)展的患者明顯更少。另外，在治療過程中兩組分別新出現(xiàn)3%（奧希替尼組）及7%（1代靶向藥組）的腦轉(zhuǎn)移患者，同樣印證了奧希替尼強(qiáng)勁的預(yù)防腦轉(zhuǎn)的能力。

對于難治的軟腦膜轉(zhuǎn)移，BLOOM研究證明經(jīng)過多線治療失敗的患者（不依賴于T790M突變情況），160mg的奧希替尼對于軟腦膜病灶的控制有效且安全。也因此，在目前的肺癌NCCN指南中，積極推薦奧希替尼作為軟腦膜進(jìn)展的治療方式之一，無論有無T790M突變都可用。

奧希替尼對腦/軟腦膜轉(zhuǎn)移的療效確切，并且可起到防腦轉(zhuǎn)于先的作用，無論是初治或經(jīng)治（合并T790M），奧希替尼都是這類患者的首選方案。

一年來，國內(nèi)外多個(gè)ALK二代、三代靶藥上市，給克唑替尼耐藥后患者帶來希望。2019年，盼望二代靶藥布加替尼及三代王牌藥勞拉替尼能在國內(nèi)上市，造福ALK突變患者。

18年11月2號，F(xiàn)DA批準(zhǔn)勞拉替尼（lorlatinib）上市，用于治療ALK陽性（克唑替尼治療后進(jìn)展/其他至少一種ALK-TKI治療后進(jìn)展，或艾樂替尼/色瑞替尼一線治療后進(jìn)展）NSCLC患者。Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，對于初治的ALK陽性的NSCLC患者，ORR達(dá)到90%，DCR到97%；≥二線治療的ORR達(dá)69%；甚至3-5線治療的ORR依然達(dá)到39%，療效驚人。無論既往用過幾種靶藥，包括化療，勞拉替尼始終能夠作為ALK耐藥最終保底的藥物。勞拉替尼也在各線治療展示強(qiáng)勁的爐內(nèi)控制力。最新的NCCN指南將勞拉替尼列為三線保底治療推薦。

2018年8月，ALK二代藥艾樂替尼（Alectinib）已在中國重磅上市。最新NCCN指南中優(yōu)先推薦艾樂替尼作為ALK+的一線治療用藥。該推薦基于ALEX研究，艾樂替尼一線治療的PFS達(dá)25m（比克唑替尼延長近一倍），ORR為76%。

作為二線用藥，在NP28673（中位PFS為8.9m）及NP28761（中位PFS為8.1m）研究中，總體ORR達(dá)到42.6%，DCR達(dá)到85.3%。

二代ALK-TKI布加替尼的ATLA-1L試驗(yàn)結(jié)果成功驚艷眾人，與克唑替尼頭對頭對比中的中位PFS有明顯優(yōu)勢（未達(dá)到 vs 9.8m），在腦轉(zhuǎn)移ORR方面也同樣完勝克唑（78% vs 29%）。最新NCCN指南也將布加替尼添加到初治ALK+的一線治療中。

在3個(gè)二代TKIs對比方面，ALTA研究中布加替尼的ORR為54%，優(yōu)于艾樂替尼（ORR為50%）和色瑞替尼（ORR為36%）；mPFS為12.9個(gè)月。

Ib/II期試驗(yàn)納入EGFR靶向耐藥后出現(xiàn)MET陽性的患者，使用INC280+吉非替尼治療的總體有效率為29%。另一項(xiàng)II期試驗(yàn)，用INC280治療MET14跳躍突變的NSCLC患者，既往經(jīng)過治療的患者ORR為39.1%，初治患者可達(dá)到72%。

一項(xiàng)II期試驗(yàn)納入了EGFR及MET陽性（T790M陰性）NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)Tepotinib+吉非替尼治療MET IHC3+的ORR為68.4%，化療只有33.3%；MET擴(kuò)增的ORR為66.7%，化療為42.9%。兩種靶向藥聯(lián)用療效比化療明顯更好，給臨床提供了EGFR-TKI耐藥后無T790M突變的治療借鑒。

T-DM1這款新型偶聯(lián)物，除了在乳腺癌有相當(dāng)不錯(cuò)的療效外，在II期basket研究中，對于HER2陽性晚期肺癌患者（既往治療線數(shù)不限）的有效率達(dá)到44%，PFS達(dá)5個(gè)月。

I/II期試驗(yàn)納入患者的既往治療線數(shù)不限，結(jié)果NSCLC患者的ORR達(dá)到77%?；诖私Y(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)該藥突破性療法認(rèn)定。

EMRGING試驗(yàn)對比了厄洛替尼及化療（吉西他濱+順鉑）用于IIIA-N2期NSCLC新輔助/輔助治療的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，厄洛替尼新輔助治療提高了ORR，分別為54.1% 和34.3%（p=0.092），PFS延長（HR=0.42），提高了淋巴結(jié)降期率（10.8% vs 2.9%），安全性與既往報(bào)道一致。

吳一龍教授領(lǐng)銜的ADJUVANT研究針對EGFR突變的可切除的Ⅱ~ⅢA期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者探討術(shù)后靶向輔助治療的療效。結(jié)果顯示，吉非替尼組和標(biāo)準(zhǔn)化療組患者的無復(fù)發(fā)生存期分別為28.7個(gè)月和18個(gè)月，嚴(yán)重不良反應(yīng)事件(≥3級)發(fā)生率分別為12.3%和48.3%(P <0.001)。該項(xiàng)研究也讓肺癌學(xué)者們再次考慮術(shù)后靶藥輔助治療的可行性。

SELECT研究結(jié)果顯示，厄洛替尼作為術(shù)后輔助治療的2年無病生存率為88%，其中I期患者為96%，II期患者為78%，III期患者為91%，中位無病生存期（DFS）和總生存期（OS）未達(dá)到，五年無病生存率為56%，五年總生存率為86%。

2019年，新的一年，多個(gè)CDE受理的免疫及靶向藥都即將上市，國內(nèi)晚期肺癌患者有更多好藥可用。并且靶向免疫也嘗試從多方面挑戰(zhàn)肺癌。更多的贈(zèng)藥政策也即將推出，大家共期待。