生理性鈣化
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基底節(jié)鈣化（basal ganglia calcification，BGC）是臨床常見CT表現(xiàn)，最早在1850年被Delacour報道，描述為對稱性基底節(jié)、齒狀核、丘腦和半卵圓中心等處的鈣化。基底節(jié)易形成鈣化的原因推測與其處于豆紋動脈和脈絡膜前動脈的細小分支的供血交界區(qū)，易有缺血后血流和糖代謝減少及紋狀體前部循環(huán)異常。其結果為血管通透性增加導致血漿成分外泄，血管外黏多糖-堿性蛋白復合物沉積和中性粒細胞的破壞，從而繼發(fā)礦物沉積。一項日本研究對2526例在Gifu大學醫(yī)院和2573例在Niigata大學醫(yī)院就診的患者進行頭顱CT掃描，發(fā)現(xiàn)BGC發(fā)生率隨年齡增加。兩家醫(yī)院點狀鈣化發(fā)生率分別為17.2％和20.6％；基底節(jié)片狀鈣化發(fā)生率在兩家醫(yī)院分別為1.3％和1.9％；在65歲以上的患者中，片狀鈣化的發(fā)生率分別為2.1％和3.1％。 BGC主要分為生理性鈣化和病理性鈣化。前者隨年齡增加而增加，無鈣、磷代謝異常及臨床表現(xiàn)；后者原因眾多，分為原發(fā)性和繼發(fā)性。繼發(fā)性基底節(jié)區(qū)域鈣化最常見的病因是甲狀旁腺功能減退，其他如感染、年齡、腫瘤、外傷、中毒和一些先天疾病等多種因素均可引起B(yǎng)GC。在1930年，F(xiàn)ahr描述了一位臨床表現(xiàn)為癡呆、高熱、咳嗽及運動障礙的81歲的患者，其腦活檢顯示為大腦皮質粗糙顆粒狀及半卵圓中心和紋狀體鈣化，自此以后，人們以Fahr's綜合征代表任何形式的雙側BGC，伴或不伴有其他部位如丘腦、齒狀核、半卵圓中心等受累，臨床可表現(xiàn)為運動障礙、認知障礙和精神行為異常等。另外，由于鈣化的特征性分布，Fahr's綜合征也可被稱為雙側紋狀體-蒼白球-齒狀核鈣化（bilateral striopallidodentate calcinosis，BSPDC）。而Fahr's病則是指特發(fā)性BGC（idiopathic basal ganglia calcification，IBGC）。 生理性鈣化 常規(guī)CT發(fā)現(xiàn)BGC的概率為0.3％-1.5％，并且隨年齡增加而增加。生理性鈣化特點為范圍較小，雙側對稱且局限在蒼白球內(nèi)，呈點狀或粗糙顆粒狀。多伴有其他常見部位生理鈣化，如松果體、脈絡叢、韁核、大腦鐮、小腦幕巖上韌帶、矢狀竇等。 生理性鈣化一般只含有磷酸鈣結晶（比如羥基磷灰石），而病理性鈣化可含有其他成分。 病理性鈣化 甲狀旁腺功能改變 甲狀旁腺功能減退、假性甲狀旁腺功能減退（pseudohypoparathyroidism，PHP）、假-假性甲狀旁腺功能減退（psedo-pseudohypoparathyroidism，PPHP）、甲狀旁腺功能亢進等均可引起B(yǎng)GC。 甲狀旁腺功能減退：甲狀旁腺功能減退是造成繼發(fā)性Fahr's綜合征最常見的原因。國外導致甲狀旁腺功能減退的最常見病因為手術（75％），其他可見于一些先天性疾病、自身免疫、特發(fā)性，少見情況下由嚴重低鎂血癥、一些浸潤或侵襲性疾病如Wilson's病、含鐵血黃素沉積癥、腫瘤或放射治療等引起。 甲狀旁腺功能減退和BGC的關系最早在1939年被報道，在6名甲狀旁腺功能減退的患者中均發(fā)現(xiàn)了對稱性基底節(jié)區(qū)域鈣化。Farleigh等在1998年至2010年間，共招募145例特發(fā)性甲狀旁腺功能減退（idiopathic hypoparathyroidism，IH）患者，其中73.8％（95％CI：66.6％-81％）有BGC，伴或不伴自身免疫病的IH患者出現(xiàn)BGC的比例相似（81.5％vs. 71.4％，P＝0.470），其中蒼白球（68.8％），殼核（55.9％）和尾狀核（54.8％）最常見，其他鈣化部位如灰白質交界處（39.8％）、小腦實質（31.2％）、丘腦（29.0％）和齒狀核（24.7％）也有受累。3例患者表現(xiàn)為帕金森綜合征和肌張力障礙。此項研究表明，BGC的發(fā)生率和脈絡叢鈣化、白內(nèi)障和癲癇相關，但是和手足搐搦無關。另外，BGC的進展和鈣磷比值（Ca2＋/Pi）有關：（Ca2＋/Pi）每增加1％，BGC進展的可能性減少5％（OR＝0.95，95％CI：0.93-0.99，P＝0.000）。而血漿25-羥維生素D和1，25-羥維生素D水平和BGC無關。一些先天性疾病如DiGeorge綜合征（DiGeorge syndrome，DS）有甲狀旁腺發(fā)育異常，可導致甲狀旁腺功能減退，它是由于22q11.2的微缺失造成，已有4例報道證明22qDS和低血鈣及BGC有關。Kenny caffey綜合征1型由TBCE基因突變引起，可有先天性甲狀旁腺功能減退表現(xiàn)，另有生長發(fā)育遲緩，長骨皮質增厚，甲減等，也常有BGC。 假性甲狀旁腺功能減退：PHP是一種罕見的遺傳性疾病，其特點為靶器官對PTH的抵抗。由于PTH在腎臟等靶器官的作用需要通過G蛋白作為中介蛋白，并激活腺苷酸環(huán)化酶（adenylatecy-clase，AC）產(chǎn)生cAMP來啟動下游信號通路，因此編碼G蛋白亞基的GNAS（MIM #610540，20q13.2-q13.3）如發(fā)生突變，或影響GNAS表達的上游DMRs（differentially methylated regions）甲基化異常等，可能引起PTH信號通路作用障礙，從而產(chǎn)生類似甲狀旁腺功能減退相關的低鈣、高磷及異位鈣化表現(xiàn)，伴或不伴有其他激素如促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）、黃體生成素/卵泡刺激素（luteinizing hormone/follicle-stimulatinghormone，LH/FSH）、降鈣素（calcitonin，CT）、促生長激素釋放激素（growth hormone releasing hormone，GHRH）等多種激素的抵抗，或遺傳性骨營養(yǎng)不良癥（Albright hereditary osteodystrophy，AHO）體征，如個矮、短趾/指畸形、圓臉、皮下鈣化及智力發(fā)育異常。 PHP及甲狀旁腺功能減退出現(xiàn)異位鈣化原因和下列因素有關：（1）長期高血磷（Pi）和高鈣磷乘積（Ca2+·Pi）。脈絡叢的Ca-ATPase可以抑制鈣離子（Ca2＋）從腦脊液中運出以維持腦脊液中鈣離子平衡（1.1-1.5mmol/L），即使在甲狀旁腺功能減退/假性甲狀旁腺功能減退的低鈣血癥時仍能保持腦脊液中Ca2＋的濃度；但是脈絡叢的Pi轉運體（phosphate-transporter，PiT）介導腦脊液向外主動運輸Pi，并保證CSF中Pi濃度大約為0.4mmol/L。有體外研究提示，細胞外液中Pi濃度的上升可能增加PiT1，PiT2的表達并導致軟組織中（Ca2+·Pi）乘積增加。因此在慢性尿毒素血癥和甲狀旁腺功能減退時由于高血磷狀態(tài)，腦脊液內(nèi)Pi外排增加，從而提高周圍組織（Ca2+·Pi）乘積，導致鈣磷晶體在腦室周圍沉積；（2）高血磷可能激活無機磷載體Pit1（SLC20A1）并導致尾狀核內(nèi)和灰質內(nèi)成骨因子如Runx2的表達。 假-假性甲狀旁腺功能減退：也有少量報道表明，PPHP也可發(fā)生基底節(jié)區(qū)域鈣化，并引起癡呆、錐體外系癥狀、小腦性共濟失調(diào)及震顫等，其原因推測和腦內(nèi)局部細胞內(nèi)對cAMP反應不足造成鈣磷代謝的輕微擾亂有關。 甲狀旁腺功能亢進：至今為止甲狀旁腺功能亢進僅有個例報告表現(xiàn)為Fahr's綜合征。1980年Margolin等報道了2例甲狀旁腺功能亢進患者，伴顱內(nèi)對稱鈣化，并引起步態(tài)異常及帕金森綜合征等相應癥狀。1995年EL等報道了一名62歲以癲癇和阿爾茨海默病起病的甲狀旁腺功能亢進女性，顱內(nèi)有累及基底節(jié)的對稱性鈣化，切除其甲狀旁腺腺瘤后癥狀好轉，具體機制不明，但可能和甲狀旁腺功能亢進引起鈣磷代謝異常有關。 其他影響鈣磷代謝的疾病 其他病因引起的慢性低鈣血癥，如腎衰竭、維生素D缺乏等也可以形成顱內(nèi)鈣化。大約30例糖尿病腎病透析患者被報道發(fā)現(xiàn)急性雙側對稱BGC并比表現(xiàn)出相應錐體外系癥狀，其中80％是亞洲人。不同于其他尿毒素血癥，這些患者經(jīng)過透析之后鈣磷代謝及PTH等指標均已恢復正常。其發(fā)病機制不明，可能與發(fā)現(xiàn)癥狀前的代謝紊亂如（Ca2+·Pi）乘積、代謝性酸中毒等有關。1984年Large等報道了1例長期維生素D嚴重缺乏的19歲女性患者，臨床表現(xiàn)為間歇性肢體痙攣、牙釉質發(fā)育不全、雙眼白內(nèi)障和雙側BGC，考慮可能與繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進有關。2011年Bosley等報道了23例II型碳酸酐酶缺乏綜合征患者（平均年齡2-29歲），其中18例進行了頭顱影像學檢查，均發(fā)現(xiàn)了以雙側基底節(jié)、丘腦及前額葉灰白質交界區(qū)為主的鈣化，病理為小動脈壁的蛋白及黏多糖、鈣磷等礦物質等。由于這些部位的病變與碳酸酐酶活性并不匹配，而與甲狀旁腺功能減退等引起的顱內(nèi)鈣化分布相似，考慮可能與甲狀旁腺功能減退發(fā)生顱內(nèi)鈣化病因相似，但具體機制不明。 特發(fā)性基底節(jié)鈣化 即Fahr's病，CT上表現(xiàn)為尾狀核、蒼白球、齒狀核等部位的對稱性鈣化，可伴有腦白質、丘腦、皮質、中腦、腦橋等部位鈣化，而其他部位受累少見。血清生化指標如血磷、血鈣、甲狀旁腺素、堿性磷酸酶、1, 25雙羥維生素D、成纖維生長因子-23等均正常。多為家族遺傳性，常染色體顯性遺傳多見，少數(shù)為常染色體隱性遺傳或散發(fā)病例。 臨床上多在30-50歲起病，也可青少年起病。2001年，Manyam等將招募的38例Fahr's病患者（5個常染色體顯性遺傳家系，8例散發(fā)，平均年齡43±21歲）及搜索文獻報告的61例Fahr's病患者（平均年齡38±17歲）進行聯(lián)合分析，總體男女比例2∶1，最常見表現(xiàn)為運動障礙（55％），以運動減少為主的帕金森綜合征比運動增多為主的舞蹈癥更多見，第二常見表現(xiàn)為認知障礙，其次為小腦功能障礙和語言功能障礙，其他少見的有錐體系癥狀、感覺異常、疼痛和步態(tài)異常。Manyam等提出“癡呆、帕金森綜合征和小腦功能障礙”三聯(lián)征對Fahr's病有提示作用。Sobrido等提示精神癥狀如注意力不集中和記憶障礙所導致人格改變，或精神分裂癥等亦為早期表現(xiàn)。有報道稱成年早期即發(fā)病者更容易有精神癥狀。這些癥狀的外顯率在50歲時達95％。一項家系研究（n＝30）表明癥狀輕重和CT顯示的鈣化嚴重程度無關，但也有小樣本量研究（n＝31）提示同年齡的患者中，有癥狀的Fahr's綜合征的患者鈣化更嚴重，尤其是在齒狀核和半卵圓中心。 神經(jīng)電生理學檢查方面，腦電圖、神經(jīng)傳導速度、視覺誘發(fā)電位和軀體感覺誘發(fā)電位和一般正常，但聽覺誘發(fā)電位可能有輕微異常。 臨床診斷標準最早由Moskowitz等提出，其后在1989年和2005年分別經(jīng)過Manyam等的修改，目前的診斷標準為：（1）神經(jīng)影像學可見雙側BGC，可有其他區(qū)域受累。（2）進展性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括運動障礙、精神癥狀等。起病年齡多在30-50歲，但是可兒童起病。（3）無生化檢查異常和提示線粒體或其他代謝病等全身疾病證據(jù)。（4）無感染、中毒、外傷等。（5）常染色體顯性遺傳家族史。 對于IBGC分子機制的研究目前發(fā)現(xiàn)了5種致病基因與其相關，2012年由Wang等發(fā)現(xiàn)了IBGC第一個致病基因SLC20A2。其他4個IBGC致病基因，即PDGFRB、PDGFB、ISG15和XPR1隨后被發(fā)現(xiàn)。 SLC20A2的發(fā)現(xiàn)來自河南和山東的常染色體顯性遺傳的大家系，致病基因定位于8p12-q11.23，編碼III型鈉-磷協(xié)同轉運體2（PiT2），PiT2具有鈉磷協(xié)同轉運和逆轉錄病毒受體的雙重功能。Wang等發(fā)現(xiàn)SLC20A2突變可造成PiT2磷轉運障礙，造成局部Pi濃度升高，并通過PiT1的作用誘導血管平滑肌細胞或其他類型細胞向成骨樣細胞分化，引發(fā)血管鈣化，另一方面則可能與基質中的Ca2＋結合形成磷酸鈣鹽沉積在組織間隙中。 PDGFRB編碼血小板衍生生長因子受體PDGF-Rβ，PDGFB則編碼血小板衍生生長因子PDGF-B，PDGFB/PDGFRB失活突變可影響血腦脊液屏障的正常成熟，從而推動IBGC的發(fā)生。 ISG15的發(fā)現(xiàn)來自中國的常染色體隱性遺傳IBGC家系，臨床上主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作。ISG15編碼一個15000相對分子質量的泛素樣蛋白分子，其致病機制可能與患者細胞中IFN-α/β活性增強相關。 XPR1位于1q25.1，包含15個外顯子，編碼1個由696個氨基酸構成的多重跨膜蛋白，可能有Pi輸出功能。 大約有40％的IBGC患者因攜帶SLC20A2突變致病，其余患者或可攜帶PDGFB/PDGFRB、SG15或XPR1的突變。 病理：主要是鈣鹽，黏多糖以及微量的Al、As、Cu、Fe、Pd、Mg、P、Ag、Zn、Mo、Co、和Mn等同心圓樣沉積在毛細血管壁、小動脈、小靜脈壁和血管周圍間隙，伴周圍神經(jīng)退行性改變和膠質化，電鏡下可見周細胞內(nèi)礦物沉積。 治療：目前尚無有效治療手段，僅能對癥治療。中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性鈣通道阻滯劑如尼莫地平并無作用，僅有個案報道依替膦酸鈉可能減輕臨床癥狀，但并不能減少顱內(nèi)鈣化。另有個案報道金屬螯合劑如四硫代鉬酸銨可能有效，但具體效果需要更大樣本的研究證實?，F(xiàn)認為對高危無癥狀患者進行頭顱CT掃描篩查雖然不能預測其起病年齡及進展速度，但可幫助患者及家屬進行充分的心理準備及職業(yè)規(guī)劃，應該普及。 先天性或發(fā)育性疾病 線粒體腦肌病 和BGC有關的主要是線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（mitochondrial encephalopathy，lacticacidosis，and stroke-like episodes，MELAS），兒童期起病，BGC多見于有MTTL或MTTQ突變的患者和MERRF（myoclonic epilepsy with ragged red fiber），20-30歲起病，表現(xiàn)為肌陣攣、共濟失調(diào)、肌無力、視神經(jīng)萎縮、聽力喪失，矮小身材和進行性智力缺陷。 BGC是MELAS患者CT上的常見表現(xiàn)，王志新等曾報道1例有身材矮小、發(fā)作性抽搐、聽力下降和高乳酸血癥的女性MELAS患兒，其顱內(nèi)發(fā)現(xiàn)雙側基底節(jié)區(qū)對稱片狀鈣化。另外一項來自6個MELAS家系的研究中有24人發(fā)現(xiàn)雙側BGC。 線粒體肌病發(fā)生BGC可能與以下原因相關：（1）線粒體基因突變導致細胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)受損，鈣鹽易于沉積。（2）基底節(jié)細胞內(nèi)的線粒體和細胞色素C為能量產(chǎn)生不足而代償性增加，因此當細胞死亡時，線粒體富含的銅、鐵等金屬物質也沉積在局部，形成對稱性、進行性鈣化。但與典型Fahr's病不同的是，線粒體肌病顱內(nèi)鈣化甚少累及齒狀核，而主要集中在紋狀體、蒼白球。 其他 如類脂蛋白沉著癥（表現(xiàn)為癲癇、癡呆、斑禿、光過敏和侏儒癥）、Cokayne綜合征（CS1型：發(fā)育遲緩、聽力和視覺喪失、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常伴BGC；CS2型：生長發(fā)育遲緩，出生后幾乎沒有神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，先天性白內(nèi)障、眼部發(fā)育異常、脊柱側彎和關節(jié)攣縮）、COAT's?。ㄍ鈱訚B出性視網(wǎng)膜病變）、Aicardi-Goutières綜合征（身體及智能發(fā)育障礙伴有BGC，腦萎縮，可伴有全身肌陣攣型癲癇發(fā)作）、結節(jié)硬化綜合征（皮膚角質瘤、智力發(fā)育障礙、癲癇發(fā)作、室管膜下結節(jié)伴鈣化，可伴有腎錯構瘤及心臟橫紋肌肉瘤等）等也可有雙側對稱BGC。 腦血管畸形也可引起顱內(nèi)多發(fā)鈣化。如Kim等報道1例海綿狀血管瘤的19歲男性伴有雙側基底節(jié)對稱性片狀多發(fā)鈣化，具體機制不明。 神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病 一些腦白質病如PTEN錯構瘤腫瘤綜合征（PTEN hamartoma tumour syndromes，PHTS），主要表現(xiàn)為皮層和血管發(fā)育異常、血管周圍間隙擴大和多灶性白質異常，但亦有少量報道提示其可表現(xiàn)為BGC；另外，NBIA（neurodegeneration with brain iron accumulation disease）中如人類泛酸激酶依賴型神經(jīng)退行性疾?。╬antothenate kinase-associated neurodegeneration，PKAN）、神經(jīng)鐵蛋白?。ǔ扇似鸩。饕憩F(xiàn)為舞蹈病、肌張力低、輕微認知障礙，殼核鐵沉積和囊性變）和多囊性脂膜骨形成不良伴硬化性腦白質病變（主要表現(xiàn)為骨囊性變，額葉綜合征，40歲即開始的早發(fā)型阿爾茨海默病、BGC）等也可表現(xiàn)為BGC。彌漫性神經(jīng)纖維纏結鈣化（diffuse neurofibrillary tangles with calcification，DNTC），表現(xiàn)為緩慢進展的額顳葉癡呆，也常有紋狀體-蒼白球-齒狀核等部位鈣化，但通常無典型對稱性受累。Hallervorden-Spatz綜合征（Hallervorden-Spatz syndrome），即蒼白球黑質紅核色素變性，為主要表現(xiàn)為肌張力障礙的常染色體隱性遺傳疾病，除典型MRI上T2WI顯示雙側蒼白球高信號，即“虎眼征”以外，也有部分病例報道有雙側基底節(jié)對稱鈣化。其他少見病，如神經(jīng)軸索營養(yǎng)不良、Beta-propeller蛋白相關神經(jīng)退行性變、生物素酶缺乏癥等均有基底節(jié)區(qū)域鈣化案例報道。 其他病因 感染 尤其是宮內(nèi)感染易導致顱內(nèi)鈣化，如TORCH（弓形蟲、其他如風疹病毒、巨細胞病毒及皰疹病毒）、梅毒、結核分枝單菌、寄生蟲、艾滋病病毒（human immunodeficiency virus，HIV）等；另一項研究（n＝65）發(fā)現(xiàn)布氏桿菌病可有13.8％表現(xiàn)為BGC。 腫瘤性疾病 急性白血病和生殖細胞瘤的腫瘤、顱內(nèi)腫瘤如星形膠質細胞瘤等均可表現(xiàn)為顱內(nèi)中軸線附近的鈣化，有時可累及雙側基底節(jié)。 自身免疫性疾病 30％系統(tǒng)性紅斑狼瘡存在腦部鈣化，蒼白球經(jīng)常受累，但是更大范圍累及殼核、尾狀核頭部、丘腦、半卵圓中心和小腦者較少見。病理機制可能和狼瘡本身血管炎導致微梗死和繼發(fā)營養(yǎng)不良性鈣化有關。 其他少見病因 如抗腫瘤藥和放射性腦炎、CO中毒等也可能引起紋狀體-蒼白球鈣化。 結論 Fahr's綜合征是一組病因復雜的疾病的總稱，雖然影像學上均有對稱基底節(jié)區(qū)伴或不伴有其他區(qū)域對稱性鈣化，但其臨床特點各有不同。臨床上需認真識別各個種類的患者，尋找病因并制定最佳治療方案。
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