系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療目標是什么？

qsa789 2019-08-28

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狼瘡目標治療理念和策略逐漸成為狼瘡疾病領(lǐng)域研究和討論的熱點。

我們常說，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE：以下簡稱狼瘡）應該引入目標治療（treat-to-target，T2T）的理念——此理念最早于2011年3月由國內(nèi)知名風濕病學家楊岫巖教授提出。一年半多以后，2012年底第一篇T2T/SLE的外文文章發(fā)表，此后，狼瘡目標治療理念和策略才逐漸成為狼瘡疾病領(lǐng)域研究和討論的熱點。

狼瘡的目標治療困境

盡管關(guān)于狼瘡目標治療的理念已逐漸深入人心，但是不論醫(yī)生、還是患者，都常常會想，狼瘡治療要達到的目標是什么？

所謂的目標治療，即制訂一個可以改善疾病結(jié)局的目標，以此達到此目標制訂臨床策略。

在糖尿病和心血管疾病的目標治療中，目標非常明確，就是控制好低密度脂蛋白膽固醇和糖化血紅蛋白，而且低密度脂蛋白膽固醇和糖化血紅蛋白在臨床中都很好觀察監(jiān)測。

目標治療在類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）的應用是通過DAS28或SDAI評分評估病情活動情況，據(jù)此定期調(diào)整治療方案，研究發(fā)現(xiàn)通過目標治療管理RA，可有效改善放射學及功能結(jié)局。RA的目標治療雖然沒有糖尿病和心血管疾病那么簡單便利，但也總是有臨床可操作性。

那么，狼瘡的目標治療是什么？仿佛很難提出一個臨床上便于觀察乃至具有可操作性的目標，更談不上圍繞此制訂臨床治療策略了。

狼瘡的治療目標

經(jīng)過這么多年的研究討論，最近，我們終于有了相對清晰的治療目標，即完全緩解/臨床緩解。

上圖是大家相對能達成共識的狼瘡治療目標，分為三個層次：

最高目標是完全緩解（Complete remission），但是，臨床上要做到完全緩解對于大部分患者是存在困難的，研究表明僅有2%的患者能持續(xù)達到完全緩解狀態(tài)超過5年。

如果未能做到完全緩解，那么我們目標放低一點，要求零激素臨床緩解（Corticosteroid-free clinical remission）。

然而，如果要實現(xiàn)零激素臨床緩解也存在困難，那么我們的目標調(diào)整為零激素或小劑量激素低疾病活動狀態(tài)（Low disease activity without or with low dose corticosteroids）。

狼瘡緩解的定義

完全緩解，即臨床-血清學緩解，包括以下幾點：

①臨床無癥狀體征，沒有免疫炎癥引起的尿和血液學檢查異常；

②無血清學異?；蜓鍖W異常不顯著；

③未使用藥物治療或僅使用抗瘧藥（臨床常用的是羥氯喹）治療。

臨床緩解（又稱為臨床完全緩解），包括以下兩點：

①臨床無癥狀體征，沒有免疫炎癥引起的尿和血液學檢查異常；

②未使用激素治療。

只要達到以上兩點，即使患者仍在進行抗瘧藥及免疫抑制劑治療，仍屬于臨床緩解。

如果患者在接受小劑量激素治療的情況下，臨床無癥狀體征，沒有免疫炎癥引起的尿和血液學檢查異常，我們又稱為臨床部分緩解。關(guān)于小劑量激素的定義，即≤5mg每天等量潑尼松劑量的激素。

目標治療策略

①早期治療和治療時間窗的把握

越早的開始治療，能達到持續(xù)緩解并改善疾病預后的機會就越大，這一點是已經(jīng)被證實并達成共識的。越晚開始治療，需要的治療力度越大，不論是疾病損傷還是藥物損傷都更大，導致了不良的治療結(jié)局。狼瘡治療的最佳時間窗是發(fā)病以后3~5個月內(nèi)，至少是腎臟累及3~5個月內(nèi)，否則治療緩解率下降、臨床復發(fā)率和發(fā)展為終末期腎病的機會增加。

②早期診斷有助于早期治療

數(shù)據(jù)表明，狼瘡從發(fā)病到診斷的平均時間是9個月，這導致患者錯過了最佳的治療時間窗而無法獲得早期治療。

國際狼瘡協(xié)作組（SLICC）制訂了新的分類標準，以期實現(xiàn)早期診斷，事實上研究表明，新的分類標準相比原來的美國風濕協(xié)會（ACR）分類標準，并不能更早地診斷狼瘡。

我們也寄望于狼瘡標志物，然而狼瘡并沒有單一特異且敏感性高的標志物，需要把所有的免疫學指標放在一起才可以做出診斷，給臨床早期診斷帶來了相當大的困難。

臨床實踐證明，患者首診的醫(yī)生對狼瘡診治是否有經(jīng)驗，是否對于零散的臨床癥狀和指標有狼瘡診斷的警覺性，成為了限制狼瘡早期診斷的主要因素。

③激素減量

激素是狼瘡治療的重要藥物，其重要作用不言而喻。但是，臨床研究表明，激素是一把雙刃劍，在治療疾病的同時帶來的不良反應和副作用不容忽視，甚至激素是影響狼瘡患者長期預后和生存率的主要因素之一。即使是小劑量激素長期應用，也可以引起狼瘡患者的累積損傷。因此，在臨床和血清學指標均控制理想的情況下，應盡可能地減停激素。

臨床上的“灰色地帶”是患者臨床癥狀體征控制理想，也沒有免疫炎癥引起的尿和血液學檢查異常，但是血清學指標未能達到完全正常，這種情況下，激素如何減停似乎也沒有明確的臨床指南給予指引。

事實上，臨床研究表明，對于處于“灰色地帶”的這部分患者，小劑量激素用與不用，實際上對于疾病復發(fā)率和疾病進程的影響并無差異。與其留著小劑量激素遲遲不敢/不肯停藥，不如停用激素后緊密地監(jiān)測。對于激素零用藥的患者，每3~4個月監(jiān)測一次病情是必要的。

④減停藥物需合理

我們強調(diào)了減停藥物的重要性，但是需要強調(diào)的是減停藥物需合理。只有在病情控制持續(xù)穩(wěn)定的情況下，才可逐漸藥物減量乃至停用。

狼瘡達標治療的正反面

達標治療提出至今已數(shù)年，有支持者，自然也有反對者。

支持者認為：

確定預設(shè)的目標有利于制訂最優(yōu)的治療策略，從而提高疾病生存率改善預后。

制訂有效的目標可以幫助有經(jīng)驗及經(jīng)驗相對不那么豐富的醫(yī)生更好地管理狼瘡。

明確并且具有臨床可獲得性的目標，有利于提高患者依從性。

反對者則認為：

基于狼瘡疾病的異質(zhì)性，要提出一個明確的治療目標非常困難。