精準(zhǔn)治療前時代，化療的治愈之路旅途黯淡

精準(zhǔn)治療前的時代，晚期乳腺癌的治療以化療為主，發(fā)展緩慢。1974年阿霉素的上市標(biāo)志乳腺癌化療時代的開始，此后經(jīng)過20年的空白，1994年紫杉醇才得以上市，90年代末有了卡培他濱，其發(fā)展之緩慢，可見一斑。蒽環(huán)類、紫杉類藥物是乳腺癌化療的基石，為抗擊乳腺癌樹立了里程碑，但其療效卻不容樂觀。紫杉醇單藥總緩解率為29%，中位生存期僅為11.7個月，一線療效尚可，后線則迅速衰落，而后續(xù)的多西他賽和卡培他濱對OS的提高并不明顯，二線使用中位OS均在12個月左右。在那個時代，HER-2陽性晚期乳腺癌療效十分堪憂，化療所能實現(xiàn)的極限中位總生存期不超過30個月，5年的生存率也不到30%，患者的診療旅程一片黯淡。

精準(zhǔn)治療時代，曲妥珠單抗燃起治愈希望

沉寂的夜空總會有明星閃耀，1998年HER-2+ mBC患者治療旅程最黯淡的時刻，曲妥珠單抗應(yīng)運而生，開啟了靶向治療時代。至今20余年，曲妥珠單抗一線二線及多藥聯(lián)合全方面發(fā)展，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱的二線使用，今天曲妥珠單抗帕妥珠單抗雙靶的開啟，明天免疫治療的前景，將引領(lǐng)患者走向治愈。

HER-2靶點的發(fā)現(xiàn)存在著歷史的必然。80年代，麻省理工學(xué)院的研究人員先后在大鼠神經(jīng)腫瘤中和人體中首次發(fā)現(xiàn)HER-2基因。1987年發(fā)現(xiàn)HER-2擴增或表達(dá)的患者生存期更短，確定其為乳腺癌關(guān)鍵驅(qū)動基因之一?；蛱┛斯镜目茖W(xué)家以此為基礎(chǔ)，合成了第一個抗HER-2單克隆抗體，即曲妥珠單抗——赫賽汀，取得了驚人的效果，開啟了乳腺癌精準(zhǔn)治療時代。這主要源于其機制較廣，可以結(jié)合并破壞HER-2受體的二聚化，干擾下游信號傳導(dǎo)，并激活免疫細(xì)胞毒性，誘導(dǎo)抗血管生成因子抑制新生血管，此外還可以抑制金屬蛋白酶活性和調(diào)控細(xì)胞周期。

得益于其與化療截然不同的機制，HER-2+ mBC患者使用曲妥珠單抗單藥中位OS提升至兩年。隨之H0648g和M77001兩個關(guān)鍵研究證實曲妥珠單抗聯(lián)合化療，中位OS進一步提升至30個月。然而HER-2+ mBC治療的挑戰(zhàn)接連不斷，新的問題悄然而至，曲妥珠單抗治療以后仍有一半的患者在一年左右進展。因此，酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼隨之誕生，其聯(lián)合卡培他濱對比卡培他濱單藥二線治療，TTP延長4個月達(dá)到8.4個月，OS并無延長。在其成為HER-2+ mBC二線可選擇方案的基礎(chǔ)上，MA.31研究進一步挑戰(zhàn)一線治療卻鎩羽而歸，對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后初治或曲妥珠單抗輔助治療間隔一年以上復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，拉帕替尼聯(lián)合化療較曲妥珠單抗+化療的PFS分別為9.1個月和13.6個月。由此看來，抗HER-2治療的旅程實際上是曲妥珠單抗診療方案發(fā)展的歷程。在HER-2+ mBC的治療中，曲妥珠單抗將中位OS延長到41.5個月，實現(xiàn)了患者更長的生存，也激發(fā)出了醫(yī)生和患者對晚期乳腺癌治愈的希望，那么，HER-2陽性晚期乳腺癌真的可以治愈嗎？

治愈概念更迭，由“病理治愈”到“個體治愈”

為了達(dá)到治愈，先要了解什么是治愈。晚期乳腺癌治愈的概念在1998年曲妥珠單抗誕生前后是完全不一樣的，精準(zhǔn)治療出現(xiàn)以前不存在晚期乳腺癌治愈的概念，而精準(zhǔn)治療出現(xiàn)以后，晚期乳腺癌治愈的報道越來越多。WHO將可治愈的癌癥定義為“經(jīng)過常規(guī)的治療或影像學(xué)及其他檢查，十年內(nèi)無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，實現(xiàn)CR或長期PFS的狀態(tài)即為可治愈癌癥”，包括“可早期檢測并有效治療的癌癥”和“能找到有效治療或治愈方法的潛力的癌癥”。然而隨著新技術(shù)的發(fā)展，即使臨床達(dá)到治愈的患者，仍可檢測出微小的殘余病灶或者轉(zhuǎn)移，這樣還算治愈么？所以現(xiàn)在學(xué)者提出了“個體治愈”的概念，即患者死于癌癥外的其他疾病則可認(rèn)為是癌癥的一種治愈。治愈也可以理解為一種狀態(tài)，患者的預(yù)期壽命與性別和年齡匹配的人群相當(dāng)。由此可見，晚期癌癥的治愈跟與術(shù)后的輔助治療后患者的長期無病生存并不是同一個概念，治愈并非消滅每一個癌細(xì)胞，而是患者長期處于疾病的無害狀態(tài)，這完全可以通過內(nèi)分泌治療或靶向治療等危害性比較低的治療藥物來實現(xiàn)。而今，隨著雙靶時代的到來，學(xué)術(shù)界對晚期乳腺癌患者的治療信心有積極的改變，ABC指南對乳腺癌的描述也由“不可治愈”逐漸改為“挑戰(zhàn)治愈”，這不僅僅是患者的渴望，也是醫(yī)生的追求。

精準(zhǔn)治療時代的優(yōu)化，雙靶治療引領(lǐng)HER2+ mBC走向妥妥的治愈

2012年，抗HER-2新藥帕妥珠單抗的上市開啟“妥妥雙靶時代”，將引領(lǐng)HER-2+ mBC患者走向治愈。曲妥珠單抗和帕妥珠單抗通過協(xié)同機制作用于HER-2，實現(xiàn)強強聯(lián)合。在曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗用于動物的乳腺癌治療取得極好療效的前提下，CLEOPATRA研究橫空出世，針對HER-2+ mBC患者，分別使用曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽對比曲妥珠單抗加帕妥珠單抗聯(lián)合多西他賽方案，突破性的結(jié)果顯示雙靶方案將PFS由12.4個月延長到18.7個月，中位OS從40.8個月史無前例的延長到57.1個月，8年的總生存率可以達(dá)到驚人的37%，給患者治愈帶來了可能，因此，妥妥雙靶方案成為HER-2+ mBC治療的新標(biāo)準(zhǔn)。

由于臨床研究中患者入組條件受限，導(dǎo)致真實世界研究與臨床研究存在差異。一項對比CLEOPATRA研究的真實世界的研究顯示PFS進一步延長至 27.8個月，其可能的原因是真實世界研究可以提前干預(yù)副作用，不良反應(yīng)發(fā)生率更低。所以，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的雙靶聯(lián)合，能夠使患者實現(xiàn)長期生存且長期處于疾病無害狀態(tài)，達(dá)到“治愈”的概念。所以，對于HER-2+ mBC，在精準(zhǔn)治療時代，妥妥雙靶的出現(xiàn)帶來了清晰可見的治愈趨勢。

除靶向聯(lián)合化療之外，靶向聯(lián)合免疫治療也在迅速進展。HER-2+ 乳腺癌作為免疫原性高的一種亞型，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）更高，可作為PD-1抗體療效評估的標(biāo)志物，同時妥妥雙靶的ADCC效應(yīng)及其與免疫治療之間的協(xié)同作用，從機制上決定了二者聯(lián)合的可能性。妥妥雙靶在不斷優(yōu)化乳腺癌走向治愈的道路上，聯(lián)合免疫治療是否能夠再次照亮前程，還期待國際上的臨床研究結(jié)果。

現(xiàn)在，是歷史上HER-2陽性晚期乳腺癌實現(xiàn)治愈的最好的時代，患者的治愈觸手可及。曾經(jīng)，在精準(zhǔn)治療時代以前，患者的治愈旅程一片黯淡；1998年，曲妥珠單抗開啟了HER-2陽性乳腺癌精準(zhǔn)治療時代，照亮了患者治愈的道路，以求實現(xiàn)患者的長期生存、帶瘤生存直至無瘤生存；2018年，雙靶時代來臨，患者生存進一步飛躍，免疫治療崛起，治愈即將實現(xiàn)。試看將來環(huán)球，必是HER-2陽性晚期乳腺癌治愈的世界。